关于负责任的制造废水管理的技术指导文件

0 负责制造废水管理技术指导文件 版本：2022年3月30日 Contents 1 2废水管理方案6 3设定、满足和监测废水API排放目标7 4环境风险评估(ERA)8 4.1基础8 4.2风险敞口场景9 4.3效果评估：建立标准(PNEC)10 4.3.1地表水的慢性和急性PNEC的衍生12 4.3.2在哪里可以找到生态毒性数据和PNECs17 4.3.3在没有生态毒性数据的情况下的PNEC值18 4.4暴露评估:计算PECs20 4.4.1确定设施的API损失21 4.4.2减少生物废水处理的因素21 4.4.3稀释因素23 4.5确定风险(风险特征)24 5风险缓解和管理27 5.1风险降低层次结构27 5.2废水测试和评估28 5.2.1初始废水测试和评估28 5.2.2特定地点的评价29 5.3预处理选项30 6词汇表31 7参考文献33 8附录A1：质量平衡计算指南37 9附录A2：原料药制药工业废水的采样和分析39 第1节.导言39 第二节抽样计划39 第3节.分析计划43 第4节.数据评估46 10附录A3：考虑混合区的稀释系数计算指南48 11附录A4：风险定性外部指导文件示例60 执行摘要 本文旨在作为制药行业的技术指导，以帮助识别和减轻生产操作废水中活性药物成分（API）的潜在影响。它描述的方法旨在作为在制造废水中的API的不同暴露场景中进行风险评估以及实施此类计划的一般指南。本指南的所有要素可能不适用于所有站点，严格程度应根据API对环境造成的风险而有所不同。它设想了一种基于公司特定程序的灵活方法来实施这些准则。 首先通过区域清洁或材料转移过程中的预防措施,其次通过现场或非现场提供有效的废水处理来实现废水目标 。 本指南不旨在超越监管要求，也不应被视为对监管要求的明确理解和遵守的替代。遵守法律，法规和环境许可是所有API和药品生产运营的强制性要求。 但是，由于法规通常不专门针对API排放，除非通过一般保护条款，因此制定本指南是为了帮助制造商实施以下负责任的废水管理原则：首先是针对其自己的生产设施，其次是针对其供应商的生产场所： 符合适用的公司标准， 实施基于风险管理和良好工程原则的既定、健全的废水管理计划， 根据接收地表水中的安全浓度（预测无影响浓度-PNEC）定义场地和API特定排放目标， 排放含API的生产废水必须进行环境风险评估；如果发现风险，将实施适当的额外控制，以将风险降低到可接受的水平。 提供了针对API实施环境风险评估（ERA）的具体指导。讨论了预测性ERA的要素，例如危害定义，暴露评估，影响评估，风险表征以及风险缓解和管理。 1Introduction 本文旨在作为制药行业的技术指导，以帮助识别和减轻生产操作废水中活性药物成分（API）的潜在影响。本文详述的方法描述了用于在制造流出物中的API的不同暴露场景中执行风险评估和用于实施此类程序的一般准则。指南的所有要素可能不适用，其目的是行业在基于公司特定程序的实施中保持灵活的方法。本指南并非旨在超越监管要求，也不应被视为对监管要求的清晰理解和遵守的替代。相反，由于法规通常没有专门针对API排放，除非通过一般保护条款，因此本文件旨在帮助制造商实施以下原则，以负责任的废水管理；首先是针对其自己的制造设施，其次是针对其供应商的制造地点： 遵守法律、法规和环境许可是所有原料药和药品生产业务的强制性要求 符合适用的公司标准， 实施基于风险管理和良好工程原则的既定、健全的废水管理计划， 根据接收地表水中的安全浓度定义现场和API特定排放目标， 排放含API的生产废水必须进行环境风险评估；如果发现风险，将实施适当的额外控制，以将风险降低到可接受的水平。 此外，AESGP，EFPIA和欧洲药品的成员公司-作为InterAssociationsInitiative（IAI）环境药品（PiE）工作组的一部分-为自己的负责任的废水管理制定了一套原则，以及供应商，制造地点： 确保遵守环境法律、法规、许可证或公司认为必要的其他内部义务，需要一个系统的管理方法。虽然合规管理不是本指南的重点，但它规定了一些关键的过程步骤，可以理解并确保和证明环境合规性。 了解并确保遵守法律法规和许可证以及公司认为必要的其他内部标准或准则，通常需要以下步骤。这些步骤通常适用于许多EHS职责。在本指南的背景下，涵盖了与运营的废水（以及由此产生的废物）管理具体相关的实践： 变更的识别/管理评估相关性和风险规划/实施行动沟通 监控和文档 提出了基于风险管理和良好工程原则的已定义的合理废水管理计划的实施。但是，还应考虑诸如废物最小化之类的概念。 本技术指南重点关注API的负责任的制造废水管理。它适用于所有API，天然存在的物质如维生素，电解质，氨基酸，肽，蛋白质，核苷酸，碳水化合物和脂质除外。抗菌物质也包括在范围内，尽管提到了抗菌素耐药性（AMR）行业联盟的活动。 而传统的废水排放参数，如pH、BOD、COD、TOC、Ntotal、Ptotal等。包括在第一个原则（“遵守法律 ，法规和环境许可是所有API和药品制造业务的强制性要求”）中，必须指出其他可能不受本地监管的物质 ，例如Procedre原料、工艺中间体、溶剂应视具体情况而定。 2废水管理方案 原则：实施基于风险管理和良好工程实践的已定义的合理废水管理计划 健全的废水管理的关键要素包括： (1)拥有有效的排水授权/许可证/许可证 (2)从源头控制或尽量减少废水；从环境角度来看，API的质量负荷是相关的 (3)表征无法避免或回收的废水；测量和计算（平衡）均可用于根据情况（例如安全裕度与目标）表征废水排放 (4)考虑法律、许可和公司要求，确定和设定废水排放和处置目标 (5)实现废水目标 首先在区域清洁或材料转移过程中采取预防措施 其次，在必要时提供有效的废水处理，无论是现场还是现场。（有关更多详细信息，请参阅 Caldwell等人，2016[1]） (6)监测废水排放以及控制措施的适当运作 (7)在与废水有关的违规行为的情况下采取行动 (8)根据实施的程序控制与废水相关的溢出和灾害 (9)与废水相关的变更管理 (10)信息、文档、通信： 与评估废水污染物对环境的影响以及选择任何必要控制系统的理由有关的信息的可用性， 将废水处理过程与生产计划相结合；应尽早参与并支持制造单位确定关键废水流（EHS专家和制造组织之间的良好沟通是关键） (11)培训 对业务人员进行适当的培训 (12)审核: 内部审核包括废水管理计划，并解决废水管理过程的正常运行。后续审核结果和定义纠正和预防措施（CAPA）是审核过程的一部分。 因此,以下章节详细介绍了废水管理计划的关键要素(4)、(5)和(6)。 3设定、满足和监测废水API排放目标 原则：根据接收地表水中的安全浓度定义现场和API特定排放目标 原则：排放含原料药的生产废水必须进行环境风险评估；如果发现风险，将实施适当的额外控制，以将风险降低到可接受的水平。 虽然防止区域清洁或材料转移过程中产生废物是一个基本步骤，但必须评估含有残留化学物质的废水的排放 。公司内部程序已经到位，以管理废水中API的风险。程序应包括范围定义，该定义应考虑原料药在工艺废水中的排放潜力。这些程序包括风险评估、目标设定、制定和实施行动计划以及监测(见图1)。流程描述指定了评估的触发器。如果风险评估确定了不可接受的风险，则应创建内部排放目标，以将风险降低到可接受的水平。目标是基于风险的，并与接收地表水和/或其他相关环境隔室中的安全浓度（预测无影响浓度-PNEC）有关。API排放目标是质量负荷或上游浓度，根据其设施和接收水的环境安全浓度和特定环境情景进行计算。 风险 评估 目标 设置 行动计划 Monitoring 图1废水管理流程 制定并随后实施侧重于技术和组织措施的行动计划，以确保达到API排放目标。此类措施的选择和设计取决于具体情况，例如现场位置、现场配置、产品概况。 可以建立监测程序来评估实施的控制的有效性。它可以包括要量化的参数、方法、采样计划和监测频率。 4环境风险评估(ERA) 4.1基础知识 原则：排放含原料药的生产废水必须进行环境风险评估；如果发现风险，将实施适当的额外控制，以将风险降低到可接受的水平。 本节重点介绍步骤1至3(危险定义、暴露评估、影响评估和风险表征),而第5节涵盖步骤4,风险缓解和管理 描述环境 1.危险定义 性 。 选择端点 命运属 2B.效果评估预测无影响浓度 (PNEC) 2A.暴露评估预测环境浓度(PEC) 3.风险特征 PEC/PNEC 第4节的重点 4.风险缓解和管理 第5节的重点 图2预测性环境风险评价 步骤1（危害定义）包括对环境状况，API命运属性和环境舱内物种的理解。虽然本指南的主要重点和基本要求是地表水中的环境生物（“最可能的暴露情况”，见第4.2节），但其他潜在的暴露情况包括人类饮用水 ，土地施用生物固体或灌溉后的陆地生物废水，。 或对生物处理厂的影响。有关暴露场景和相关保护目标的列表，请参阅第4.3节中的表1。 步骤2（暴露评估/影响评估）涉及计算预测的环境浓度（PEC=暴露）和预测的无影响浓度（PNEC=影响）。在选定的暴露情况下，推导出适当的影响值（PNEC）和暴露值（PEC）对于风险评估过程至关重要。PNEC的推导是第4.3节的主题。PEC的计算见第4.4节。PEC是背景浓度和来自制造操作的工艺贡献 (PC)的总和。当背景浓度为0时，则PEC等于PC。 在步骤3（风险表征），PEC和PNEC的比较提供了风险的定性度量，其定义为风险商：RQ=PEC÷PNEC 。通常，RQ≥1表示对特定环境隔室中的生物体具有潜在不可接受的风险（注：RQ≥1不是控制的明线限制/触发，但可用于风险优先级排序）。RQ1表示风险通常是可以接受的。风险比有助于了解单个API可以安全排放到环境中的水平和/或达到安全排放浓度所需的制造废物处理水平。 Ifmultipleexposurescenarioapplies,theRiskQuotient(PEC÷PNEC)iscalculatedforeachscenario.Theexpositionscenariodeterminedoverallenvironmentalriskshouldbedetermined("limitingscenario")toaddressrisliz 4.2曝光场景 最可能暴露于制造废水的环境舱是地表水（河流，溪流，湖泊，海洋），通过直接排放或首次通过废水处理厂（WWTP）后的间接排放。因此，本技术指南主要描述了该环境舱的方法。 WWTP中的暴露也可能是相关的，特别是对于抗微生物剂（高API浓度加上高细菌密度）。而且，高毒性API可能直接影响WWTP。 另一个重要的暴露考虑因素是由分批制造产生的排放的时间曲线。如果生产废水没有随着时间的推移进行计量，批量生产可能会导致环境中的间歇性，瞬态峰值浓度（“间歇性释放”是欧盟指南中使用的技术术语） 。长期的批量生产活动或连续制造可能会导致较长时间的长期排放。取决于制造方法,可能需要评估这些方案中的任一者或两者。 还有其他环境暴露情景和保护目标可以根据当地情况考虑。可能需要对各种排放情景进行评估，以确定在给定设施排放之前缓解和管理含API废水的适当策略。第4.3节中的表1为用户提供了暴露场景和相关保护目标的非详尽列表。 首先，需要了解通过现场废水排放的API量，以确定API在环境中的暴露水平。设施要回答的第一个问题是，API是否可能通过工艺活动或设备清洁而流失到水性废水中。 可通过水解、氧化、生物降解或吸附至(活性)污泥来去除API。 在设施排放点的下游，预测药物化合物的环境浓度需要了解药物如何进入环境，它们在环境中发生的化学形式，以及各种化学，生物和运输过程，这些过程将影响API在环境中的行为及其在不同环境