关于扩展环境风险评估的关联文件

积极管理与患者使用人类医药产品相关的环境风险 欧洲制药行业协会EFPIA，AESGP和欧洲药品的扩展环境风险评估（ EERA）提案 02 执行摘要 EFPIA，AESGP和欧洲药品致力于确保其药品（MP）在整个产品生命周期中的环境安全。 自2006年以来，欧盟需要进行前瞻性环境风险评估（E.R.A.）（CPMP/SWP/4447/00，20061)当提交营销授权申请(MAA)以将新的MP投放市场时，或者由于对现有营销授权(MA)的修改(例如增加新的适应症)，环境浓度有可能显著增加。在此日期之前批准的医药产品对E.R. A.s.没有要求 E.R.A.目前基于单个MP的使用，因此不考虑包含相同活性药物成分（API）的多个MP，所有这些都会导致环境中药物（PIE）的整体环境负担。 此外，目前的立法不允许自动交叉引用环境数据和 E.R.A.s（与临床前和临床数据不同）。公共领域环境数据的透明度和可访问性不一致。 此外，由于在2006年之前获得批准，因此无法提供数据的API，各个公司都有非公平的负担。这些挑战已被证明会导致不成比例的 资源负担，相同API的E.R.A.结论相互矛盾，对数据生成的重复要求与相关的生物伦理问题。 1人用药品环境风险评估指南；EMEA/CHMP/SWP/4447/00corr2；2006年6月01日 03 由三个行业贸易协会（EFPIA，AESGP和欧洲药品协会）提出的扩展E.R.A.（eERA）方法旨在解决这些挑战并加强欧盟的E.R.A.流程。总之，eERA旨在提供以下好处： ⚫基于API的E.R.A.能够更好地反映患者使用对环境造成的风险 ⚫加强行业在不影响环境保护或患者获得药物的情况下开展稳健和基于风险的E.R.A.s的承诺 ⚫提供在营销授权申请中自动交叉引用E.R.A.数据的能力 ⚫在MAA评估期间提供风险识别、细化和管理的机制过程 ⚫明确E.R.A.s的适当明确的后续责任，不需要根据不同的立法（例如水框架指令）进行独立和重复的风险识别和优先程序 ⚫在包含API的每个MP中的整个生命周期中对E.R.A.的更新将确保每个E.R.A.反映最新的环境信息 ⚫关注风险，以减轻监管机构（即监督）和行业的负担 ⚫减少重复测试，提高E.R.A.一致性，按比例使用测试资源和生物伦理利益 ⚫关于增加E.R.A.透明度和访问权限的机制的建议数据 04 背景和目标 目前通过实施预期的E.R.A.（CPMP/SWP/4447/00Corr2，第3页）来管理PIE的风险1它是作为欧盟MAA的一部分生产的。所造成的环境风险是由于API的内在危害，其使用和在环境中的暴露。随着科学的发展，对内在危害和暴露的知识和理解可能会随着时间的推移而改变。因此，不仅要在提交MAA时考虑环境风险，还要在授权后考虑环境风险。此外，应在包含相同API的所有MP中评估API的风险，以证明其环境安全性。 最近，一些出版物，如欧洲的制药战略2，PIE的战略方法3，以及E.R.A.准则的修订草案4，已经开始在欧盟设定战略监管方向。这些出版物提出了立法和非立法方法，以解决对环境中药物存在所带来的风险的担忧：e。Procedre，增加了E。R.A.对非专利原料药的要求，增加了对E.学术研究的考虑R.A.，加强了对地下水相关暴露的监管，并扩大了生产者的责任，分享了E.R.A.EMA和欧盟成员国之间的专业知识和合作，以及提高E.R.A.数据。 然而，重要的是，所有利益相关者都承认所有医药产品在提供治疗以满足患者需求方面发挥着关键作用，并且在这种情况下需要考虑环境风险(例如EMEA/CHMP/SWP，20185):“…在任何情况下，这[环境]影响不应构成拒绝上市许可的标准“；以及 《2020年PiE战略方针》：“……药品对环境的影响领域的未来举措应……确保安全性和有效性仍然是患者获得药物治疗的关键优先事项”）。 当前的欧盟E.R.A.方法(欧洲药品管理局，2006年6&欧洲医药署，20167）自2006年以来一直有效。这为建立新的修订框架奠定了坚实的基础，在该框架中，药品在环境中的风险 可以以更加透明和包容的方式进行有效管理，而不会影响环境保护或患者访问。为此，欧洲自我药物工业协会（AESGP），欧洲制药工业协会联合会（EFPIA）和欧洲药品开发了一种称为生态药物管理（EPS）的人类药物产品环境评估的整体方法。8在此EPS计划中，AESGP，EFPIA和欧洲药品公司提出了扩展的环境风险评估（eERA），以正式获取批准后的承诺，定期的环境更新，“传统”API（在MP中批准在2006年前使用的API）的优先级，以定制E.R.A.s，以及在需要时，环境风险改善和风险解决。 2考德威尔https://ec.europa.eu/health/medicine-products/pharmaceutical-strategy-euro_en 3https://ec.europa.eu/environment/water/water-dangersub/pharmaceuticals.htm 4 5EMEA/CHMP/SWP/4447/00第1版，2018年11月15日 6欧洲药品管理局（EMA）（2006/2015）：人类用药品环境风险评估指南。欧洲药品管理局，人类用药品委员会（CHMP），2006年6月1 日，EMEA/CHMP/SWP/4447/00corr2 7欧洲药品管理局（EMA）（2016）：关于“药品环境风险评估指南”的问答人用产品',2016年5月26日,EMA/CHMP/SWP/44609/2010Rev.1 8 制药行业和监管机构有一个共同的目标，即向患者提供药品，同时最大限度地减少药品对环境的影响。我们相信，该行业的 eERA计划将解决数据可用性和可访问性问题。制药行业 正在通过创新药物倡议(IMI)项目与欧盟委员会合作(iPiE9，高级10)开发工具和模型，以支持针对定制或有针对性的E.R.A.没有足够的数据来得出关于环境风险的结论。这些项目有助于将行业和监管机构的工作重点放在潜在环境风险和影响最大的API和MP上。这些工具和模型的可用性也可以用于在开发新的创新候选API中包括环境因素。 当前基于MP的环境风险管理方法有几个与之相关的问题下面讨论的实践： Insuocienttransparency 以及环境数据和风险评估的可获得性的API “最后上市”的环 境风险解决负担重复测试 呼吁将ERA结论纳入 MAA评估过程 当前的ERA方法导致了对风险结论的影响 透明度和可访问性不足 原料药的环境数据和风险评估 目前，对于MP中包含的每种新开发的API，都有一组定义的环境数据，在2006年之后，这些数据获得了新的营销授权。在该日期之后，“人类使用的医药产品的环境风险评估指南”（EMEA/CHMP/ SWP/4447/00corr2;2006年6月1日11）生效。此外，在本指南作为E.R.A.要求适用于每个新的MAA。如果定制E，API也存在数据。R.A.s是为了解决与具体行动模式相关的问题(例如。Procedre与设计为具有内分泌活性的原料药相关的风险；e。ProcedreLägeetal.，2001年。12；威廉姆斯等人，2007年13；潘特等人，2012年14). 9 10https://imi-premier.eu/ 11 12Langeetal.2001.EffectsofthesyntheticEstogen&èa-Ethinylestradiolonthelife-cycleofthefaheadminnow(PimephalesPromelas).EnvironmentalToxicologyandChemistry,Vol.20,No.6,pp.1216-1227,2001 13Williams等人，2007年在部分和全部生命周期研究中评估柠檬酸他莫昔芬的生殖作用小鱼(Pimephalespromelas)-PubMed(nih.gov) 14Panter等人，2012抗雄激素的影响，比卡鲁胺，在减少的生命周期研究中与黑头小鱼 (Pimephalespromelas)-科学指导 尽管许多API都存在E.R.A.s及其支持的物理化学，生态毒性和环境命运和行为数据，但这些E.R.A.s及其支持数据对关键利益相关者和公众的透明度和可及性是有限的，可以提高。环境数据水平 与（欧洲）公共评估报告（EPAR和PAR）中提供的药品相关的内容可能存在很大差异，其内容集中在监管科学界，而不是 更广泛的环境利益相关者社区。例如，对于预测的环境浓度（PECs）和预测的无影响浓度（PNEC），这是用于评估各种环境隔室风险的参数。 与API相关的环境数据缺乏透明度和可访问性确实有可能破坏利益相关者对监管监督的信心，因为缺乏数据可能与缺乏足够的监管相混淆，事实并非如此。数据缺乏透明度可能导致错误的假设，即痕量药物的存在对环境构成风险。对现有数据的分析，使用欧盟的消费数据和最坏情况的暴露情况（100％的患者使用，没有新陈代谢和废水处理中没有去除）表明，任何潜在的环境风险在本质上是有限的（Garsso等人。，2019年。15）。通过环境监测研究，测得的环境浓度（MEC）的可用性增加，再加上公开可用的PNEC缺乏透明度，这加剧了利益相关者对药物残留物存在的担忧，这些药物残留物通常处于痕量水平（低ng/l）环境中。 重复测试 缺乏数据透明度和可访问性可能导致进一步的挑战。目前，每个营销授权持有人（MAH）必须提供E.R.A.，其中包含E.R.A. 指南中要求的全套数据。考虑到医药产品可以拥有不同MAH拥有的多个营销授权（MA），这一欧盟要求至关重要。 因此，每个MAH都必须为同一API生成完整的数据集。这确实导致了测试的重复，包括一些脊椎动物研究(例如ProcedreStrab等人。，2019年，考德威尔等人。，2019)提出了生物伦理问题。此外，重复测试会导致相同API的不同结果（请参阅下一节）。这些都不是对E.R.A.S和对的理解。 API的潜在危害或风险。实际上，复制需要宝贵的时间和资源，可以使用 解决当前数据不足以就环境风险得出结论的API。申请人缺乏自动参考现有环境数据和相关E.R.A.s的机制，这意味着有效共享需要解决的数据存在障碍，特别是在已知可获得可靠和相关数据的情况下。 需要修订国会议员的监管流程和程序，以允许自动参考环境数据，而不依赖于访问字母，类似于临床前和临床数据，以避免不必要的重复测试并提高一致性。 15Gunnarsson等人，2019患者之外的药理学-人类药物的环境风险-ScienceDirect 当前的E.R.A.方法导致冲突风险结论 测试的不必要重复导致数据重复，并可能导致创建多个冗余E.R.A.甚至可能导致不同的E.R.A.s，这将不可避免地导致对PNEC和PEC的不一致估计。这最终导致了E.中的不同结论。R.A.相同的API。另一个混杂因素是E。R.A.s当前是基于MP的，因此可能无法潜在地考虑市场上包含相同API的多个MP。因此，基于MP的方法可能导致不一致的E。R.A.根据使用配置文件，使用相同API的不同MP的结论。这反过来会导致包含相同API的MP的差异标签和/或缓解措施的推导，因此应具有相同的固有风险特征。 API的环境危害和风险正在成为医疗保健专业人员（HCP）和患者考虑的更重要因素。E.R.A.结论冲突不可避免地导致患者获得国会议员的混乱和误导性决策。 呼吁将E.R.A.结论纳入MAA评估过程 越来越多的人呼吁将环境危害和风险考虑因素纳入营销授权评估过程，重点是利益-风险分析[欧盟委员会201916，OECD201917，HCWH等人202018]。这可能会对患者和社会产生重大影响，因为可能会延迟获得药品。 应该认识到，根据当前E.R.A.指南进行的E.R.A.是基于不切实际的最坏情况排放估计。E.R.A.s是基于一些保守的假设