成都先导机构调研纪要

成都先导机构调研报告 调研日期:2023-08-29 成都先导药物开发股份有限公司是一家从事新药研发的生物技术公司,总部位于中国成都,在英国剑桥、美国休斯顿设有子公司,并于2020年4月在上海证券交易所科创板挂牌上市。公司致力于为小分子及核酸新药发现与优化建立一个国际领先的技术平台,以DNA编码化合物库的设计、合成和筛选(DEL)以及基于分子片段和三维结构信息的药物设计(FBDD/SBDD)为核心。公司已经完成超过万亿种结构全新、具有多样性和类药性的DNA编码化合物的合成,并有多项针对已知生物靶点和新兴生物靶点筛选苗头化合物的能力及有效性的案例证实。此外,公司还拥有超过500人的科学家团队,能够提供一整套从靶基因到新药临床试验申请阶段的研发服务,包括重组蛋白表达纯化、结构生物学、计算化学与药物化学、生物化学和生物物理学、细胞生物学、体内药理学、药代动力学、药学研究等。公司的核酸药物研发平台包括生物信息学、核酸药物化学、RNA生物学、分子与细胞生物学、转化研究、临床医学等,能够提供高质量的定制化的RNAi技术服务、高质量的siRNA设计、siRNA的快速平行合成与化学修饰,并进行基因敲除活性测试、稳定性测试、脱靶风险评估及核酸药物体内分布及其他体内外生物功能评价等。公司已在恶性实体肿瘤和免疫性疾病领域建立了小核酸新药产品管线,目前项目处于早期阶段。 2023-09-01 证券事务代表朱蕾 2023-08-29 特定对象调研,电话会议- 兴业基金 基金管理公司 - 太平洋证券 证券公司 - 一、公司介绍环节 成都先导药物开发股份有限公司(以下简称“成都先导”或“公司”)致力于打造全球一流的创新型生物医药企业,贡献于更好的人类生命健康。 公司聚焦小分子及核酸新药的发现与优化,依托DNA编码化合物库技术(包括DEL库的设计、合成和筛选及拓展应用)、基于分子片段和三维结构信息的药物设计技术(FBDD/SBDD)、寡聚核酸新药研发平台相关技术(STO)、靶向蛋白降解平台相关技术(TPD)等四个核心技术平台及公司其他关键新药研发能力(药化、计算科学、生物评价、药学研究等),打造国际领先的新药发现与优化研发体系,通过新药研发服务、不 同阶段在研项目转让以及远期的药物上市等多元化的商业模式,为医药工业输出不同阶段的新分子实体,以期最终为全球未满足的临床需求提供创新药治疗方案。 成都先导自创立以来始终致力于核心技术——DNA编码化合物库(DEL)技术的开发、应用和升级,是DEL技术领域的领先者之一,截至目前,公司的DEL库分子数量已超过1.2万亿;通过系统化的库分子设计,增加合成分子骨架的种类超过6,000种,基本涵盖了所有当前已获批 上市的小分子药物的核心骨架以及临床在研小分子项目的大多数优势骨架,合成砌块接近40,000种。成都先导拥有多个内部新药项目处于临床及临床前不同阶段。 成都先导成立于2012年,总部位于中国成都,在英国剑桥、美国休斯顿设有子公司。公司业务遍布北美、欧洲、亚洲、非洲及大洋洲等 ,现已与多家国际著名制药公司、生物技术公司、化学公司、基金会以及科研机构建立合作。二、问答环节 问题1:疫情放开后,DEL筛选和库定制业务的恢复情况是怎么样的?客户的需求和关注点是什么? 回答:跨境交流恢复以后,2023年上半年公司核心业务,DEL筛选实现营业收入4,139.96万元,同比增加11.64%,DEL库定制 服务实现营业收入2,760.32万元,同比增加19.92%。在客户需求上,传统的DEL定制库主要用于针对大型药物公司的常规筛选的 定制库的建设,规模较大,近几年趋向于定制库(小型专有库)的建设;此外,初创企业和学术机构希望把DEL技术用于自己的研究,但不熟悉 技术使用,所以趋向购买OpenDEL？,价格不高但受众群体大。因此,从基础需求(小型专有库)到标准需求(筛选)再到有信心后愿意建立自己 的定制库(大型定制库),这三方面均有明显的需求增长。问题2:除了核心业务以外,公司其他板块的商业进展? 回答:在基础业务逐步恢复的同时,利用4个核心技术平台能力,公司积极探索新的商业转化,灵活组合提供的业务内容,其中,STO平台具备 从寡核苷酸序列设计、特殊单体合成、递送分子合成到寡核苷酸链合成以及寡核苷酸缀合物合成的一站式服务。报告期内,公司基于DEL技术衍生的针对国内外客户提供小分子化合物及核酸相关合成服务大幅增长,具体主要包括核酸合成、核酸修饰、核苷类化合物合成及特殊化学结构的化合物定制合成等,本期实现收入2,235.36万元,同比增长186.54%。 问题3:DELFor和DELPlus具体的服务内容? 回答:DELFor和DELPlus为早期药物研发提供可能开辟的新应用场景。 首先,针对药物研发领域的关键和挑战靶点类型、新出现的作用机制,成都先导在报告期内针对客户应用需求推出“DELFor”系列,针对于特定靶点进行深度挖掘,以期持续产生满足客户需求的高质量化合物的发现和进一步延伸。例如,“DELForProteinDegradation(DELFor蛋 白降解剂开发)”聚焦目标蛋白和E3连接酶配体的发现,获得高活性和选择性的配体,双靶点筛选实现PROTAC分子的优化以及分子胶的发现 ;“DELForGPCRs(G蛋白偶联受体配体发现)”利用成都先导在该领域的成功经验,针对纯化的可溶性GPCR蛋白,优化靶点验证和筛选条件,获得具有功能性的分子等。 其次,成都先导的“DELPlus”(包含DEL+Protein,DEL+Assay,DEL+AI/ML等)为合作伙伴在蛋白获取、化合物评价、筛选分子扩展等领域综合起来的一种新应用,可能创造一些崭新的应用领域:重合成时用的数据与筛选出来的数据量级差别巨大,因为时间和资源的花费,重合分子控制在几十个,筛选出来的分子量大甚至上亿,筛检的上亿的分子与这个靶点是不是有可能产生结合,这是DEL产生的数据作用,这种数据和AI相结合提高使用度,帮助下一步寻找分子、购买分子。例如成都先导的超过50个新颖E3连接酶的蛋白表达与制备,可供客户进 行直接订购,并进行DEL筛选和化合物合成与评价;DEL筛选的海量数据用于机器学习(ML)、AI大模型训练,精准预测商业可得化合物的活性 ,增加苗头化合物的系列、提高化合物质量。问题4:DEL和FBDD/SBDD如何协同分子优化? 回答:FBDD/SBDD技术与DEL技术存在很强的技术互补性,尤其在分子片段活性提升和先导化合物优化方面。FBDD技术可以快速对靶点进行成药性评价,并且有可能快速得到具有亲和力的分子片段。DEL技术也可以用于扩展FBDD所需要用到的分子片段库,大幅度提升其数量和多样性。SBDD技术有利于DEL筛选产生的苗头或先导化合物向临床前候选物的快速转化。通过结构生物学的方法,可以获得DEL苗头或先导化合物与其靶点怎样结合的信息。该信息的有效使用有利于对苗头或先导化合物活性及其它成药性的优化。 报告期内,成都先导与Vernalis(R&D)团队继续就将DEL技术应用到Vernalis的FBDD技术平台,用于探索发现DEL结合分子片段结构的新颖技术,具备DEL技术的敏感性和分子片段特性。与传统小分子片段筛选相比,它具有独特的优势:①筛选蛋白用量少,非常适用于一些蛋白表征 或纯化困难的靶点;②筛选速度快。从化合物库筛选到完成片段分析仅需2-3周的时间;③化学空间广。PAC-FragmentDEL将片段连接到DNA上能够将更多因溶解度问题不能应用于传统筛选的片段分子引入至化合物库中,提升可筛选的化学空间。 问题5:成都先导的DEL筛选在蛋白-蛋白相互作用(PPI)靶点有什么独特性和先进性吗? 回答:DEL筛选是一种基于亲和力的小分子筛选,是PPI药物发现强大的工具。通过对目标PPI作用机制(MOA)的深入了解和相作蛋白组的合 理设计,DEL能够提供具有所需MOA,甚至直接具有潜在特定功能的选择性苗头化合物。 凭借DEL分子所提供的庞大的化学空间,成都先导DEL技术在PPI抑制剂发现领域已经有着十余年的广泛应用,大量可以与靶点结合的化合物被证实为能够直接抑制PPI过程的干扰抑制剂。PPI类靶点代表是公司到目前为止筛选的靶点最多的几个家族之一,在成都先导的PPI筛选中 ,基于靶蛋白自身特性制定的DEL筛选方案对筛选成功起着决定性作用,通过引入不同的互作蛋白(或其他分子)来尽可能模拟靶蛋白的不同构型和不同生理过程中的状态的“定制化筛选策略”,加上成都先导万亿级DEL库,大量具有良好选择性、优秀的活性的苗头化合物被鉴定 ,有效应用于PPI药物研发上。比如,成都先导通过将IL-17与IL-17R纳入DEL筛选,新的IL-17:IL-17R相互作用的抑制剂系列被鉴定并在药化优化后被进一步提名为临床候选化合物。 问题6:公司为什么停掉HG146骨髓瘤的临床?目前HG146项目的进展情况? 回答:HG146(HDACI/IIb亚型选择性小分子抑制剂)在2018年4月和2021年4月成都先导分别获批开展针对多发性骨髓瘤适应症和晚期实体瘤或淋巴瘤适应症的临床研究许可。 其中,实体瘤或淋巴瘤的I期研究进度更快,针对实体瘤或淋巴瘤的临床研究正进入更高剂量探索,考虑受试者的获益和风险比在降低,故结 束多发性骨髓瘤I期研究,待实体瘤或淋巴瘤I期研究结束、确定RP2D(推荐的临床II期剂量(recommendedphaseIIdose))后再开展考虑包括多发性骨髓瘤在内的II期研究。 目前HG146-实体瘤或淋巴瘤的I期研究,已完成剂量递增部分,进入剂量扩展阶段。 截至2023年6月30日,合计21名受试者接受HG146研究药物治疗,现有临床数据暂未提示重要安全风险,已初步获得有效性苗头 ,进入HG146剂量扩展部分。问题6:DEL库的技术具体进展? 回答:公司的DEL库分子数量已超过1.2万亿。同时,公司通过系统化的库分子设计,增加合成分子骨架的种类超过6,000种,基本涵盖了所有当前已获批上市的小分子药物的核心骨架,以及临床在研小分子项目的大多数优势骨架,合成砌块接近40,000种。 第一,截至报告期末,公司持续开发新的适用于DEL库的化学合成反应和途径已经升级到150余种化学反应类型。 第二,公司紧跟药物工业新分子的发展趋势,不断扩展新分子类型。在已有小分子化合物库、大环化合物库、共价化合物库、蛋白降解化合物库、分子片段化合物库的基础上,扩展了靶向RNA的分子库等类型并且靶点筛选上的功能应用,拓展了分子类型和可成药靶点的范围,为追踪创新药前沿研究的制药企业和生物技术公司提供独特的新分子实体。 第三,公司实现了从给定活性分子结构出发,采用DEL技术实现了分子的定向优化,以较短的时间设计、合成和探索了给定分子的邻近化学空间,提升了分子的活性或成药性属性。 第四,2023年全新升级的OpenDEL？所含分子结构具有更好的多样性和类药性,其包含的分子结构信息、分子砌块信息、骨架结构信息 、化合物编码信息全披露,可以为客户提供高质量完整筛选数据包,为AI/ML提供很好的数据基础。