再生医疗挑战与机会:从背负众望走向愿景成真之路

Fromhypetoreality:Howtosucceedinthecellandgenetherapymarket 從背負眾望走向願景成真之路 再生醫療挑戰與機會: 前言 基因療法及細胞治療在過去這十年間受到科學家、藥廠、投資人和患者極大關注，加上傳統藥廠積極提升股東投資報酬，這些新興再生醫療產品的未來發展潛力更是被寄予厚望，但再生醫療普及化仍有一些挑戰需要克服。再生醫療若能實現永久治癒疾病的願景，勢必讓生技醫療產業產生重大變革，然而再生醫療的生產製造方式和商業上諸多挑戰卻讓再生醫療市場成長幅度不如預期。 市面上許多細胞與基因療法在銷售表現是低於預期，目前並非多數國家地區許可再生醫療，因而限制了銷售表現。PwC過去曾就再生醫療產業發表報告，如今再次檢視和分析這些療法的市場狀況，發現近期市場上對這類新興療法調整了期望。此外，再生醫療公司正設法解決後勤供應問題，也有數百個醫療院所陸續新增據點提供療法，調查中也發現市場上有部分再生醫療療法表現不俗。 目前再生醫療仍仰賴複雜又昂貴的客製化製程，所幸的是，再生醫療的美好醫療願景已近在咫尺，相關創新療法投入的研發能量也相當豐沛，有望突破商業及供應鏈困境。PwC在這份報告中分析再生醫療產業目前面臨的七大挑戰，並針對克服挑戰提出策略建言以提供再生醫療業者參酌。 挑戰1.銷售成長低於預估 儘管創新的細胞及基因療法備受大眾期待，其市場成長速度卻相對緩慢。一些具備暢銷藥物潛力的基因療法，推出上市後表現卻不如預期，部分原因是療法副作用和安全性疑慮的影響。美國目前市場上五種自體細胞療法產品在2021年的營收總共為31億美元，其中有部分未達上市預期銷售目標，也有部分則表現超出預期。 美國FDA核准上市的細胞及基因療法例舉,2021年實際銷售量（百萬美元） 產品名稱美國上市日期產品分類2021年銷售量 （較2020年差異%） Kymriah （tisagenlecleucel）2017年8月自體CAR-T Yescarta $587m （+24%） （axicaptageneciloleucel） 2017年10月自體CAR-T$695m （） +23% Zolgensma （osasemnogene 2019年5月 腺相關病毒 （AAV）基因療法 $1400m （+46%） aberparvovec-xioi） Tecartus （brexucabtageneautoleucel） Abecma 2020年7月自體CAR-T $176m （+300%） $164m （idecaptagenevicleucel）2021年3月自體CAR-T Breyanzi （NA） $87m （lisocaptagenemaraleucel） 2021年5月自體CAR-T （NA） 資料來源:FDA.gov及公開資訊，PwC彙整 Kymriah（tisagenlecleucel）是美國首個取得上市許可的自體CAR-T，FDA檢視其納入共63位患者的臨床試驗成果後給予核准上市1，其上市定價為47.5萬美元並接受分期付款，也承諾未來將提供以治療成果效益計價的付費機制。然而，醫療院所在實施CAR-T治療後還得額外負擔副作用及患者後續住院等額外支出，讓部分醫院執行CAR-T面臨盈虧平衡的挑戰2。 基因治療則是市場定價更高的療法，以諾華的脊髓性肌肉萎縮症 （SMA）一次性療法Zolgensma為例，在2019年核准上市時定價210萬美元。Bluebirdbio的β型地中海型貧血基因療法Zynteglo （betibeglogeneautotemcel）於2022年取得FDA核准上市，在美國市場定價為280萬美元，預計2023年啟動美國地區的銷售3。Zynteglo早在2019年就於歐盟取得上市許可，後因與德國藥價協商談判破裂而決定先退出歐洲市場4。Bluebird另有一款腎上腺腦白質失養症（ALD）基因治療Skysona（eli-cel）則定價300萬美元。目前史上定價最高的藥品是CSLBehring的B型血友病基因治療Hemgenix，其一次性療程以收費350萬美元居藥價之冠。 根據IQVIA的《GlobalUseofMedicines2022》報告，目前市面上的再生醫療是在2017年以後陸續上市，而全球再生醫療市場於2018年到達10億美元規模，一直到2022年才超過50億美元，而許多即將取證上市的再生醫療預期將推升市場成長，在2026年可達200億美元規模。專家也指出，再生醫療因為高價位及患者數量不定，容易引起支付者的關切和抗拒，因此市場規模成長是難以預測的。 另一份2021年刊載於HealthPolicy期刊的市場准入研究則指出，美國的醫療保險在給付再生醫療上相較其他孤兒藥更為侷限，僅約三成的醫療保險有納入給付6。在加拿大和五個主要歐洲國家（英國、法國、德國、西班牙、義大利）市場，產品要上市則面臨比美國更多保險給付上的限制。再生醫療市場拓展上面臨諸多挑戰，業者也積極提出因應方案如研議採多年分期付款或以治療成果計價的收費模式。在美國藥物經濟領域深具影響力的臨床和經濟評論研究所（ICER）評定Zynteglo在療效不佳退費80%的機制前提下，於210萬美元價位可達療法的支付效益門檻7。專家特別點出β型地中海型貧血患者若痊癒可免除終生定期輸注紅血球，最能凸顯療法價值及符合ICER在嚴重極罕見疾病的藥物經濟標準。 Bluebirdbio認為，Zynteglo可讓每位患者免除達640萬美元的終生醫療照護成本8，並計劃與保險公司協議風險分擔機制，若治療無效時保險公司可獲得最高80%藥價的退費，使保險公司願意納入保險給付，讓更多美國患者可獲得Zynteglo治療。同時，美國醫療保險和醫療補助中心（CMS）也正在制定以值計價（value-based）的藥品採購政策，讓保戶能早日獲得更多創新治療9。 PwC調查發現，大眾已逐漸瞭解研究這類可永久治癒疾病的創新治療，在供需兩端都需要投注長時間開發，因此對再生醫療市場的成長期望也重新調整。如CAR-T療法的首個10年期療效成果追蹤報告剛於近期發布10，更凸顯再生醫療尚需時間的累積淬鍊。 確保療法可精準提供給合適患者提高療效，這無論在增進患者醫療福祉或是善用醫療資源都至關重要。精準篩選患者並累積良好的真實世界證據（RWE）可以爭取合理的定價，也讓藥廠在篩選療效良好的患者族群上不斷精進，並可即時與臨床醫護人員分享這些關鍵臨床資訊。 機會1如何開拓再生醫療市場: •策略合作精準定位患者族群 企業需要仔細思考如何與醫院體系、數據分析公司和診斷醫材公司建立夥伴關係。再生醫療透過合作去精進篩選適合療法的患者，並以臨床佐證合理化定價。 •加強教育患者及醫護人員 企業需投入更多資源進行病人的衛教及醫護人員教育，以協助他們瞭解新興產品的臨床價值。 •規劃蒐集真實世界證據 蒐集及整理長期追蹤數據，有利於藥證申請和臨床醫師對產品的安全性和療效建立信心。 •持續發展以療效計價的給付模式 這類給付合約機制通常相當複雜，但目前有跡象顯示大型保險公司願意為這些具潛力的新興再生醫療與藥廠進行協商合作發展以療效計價的給付模式11。 挑戰2.治療場所的限制 再生醫療除了高昂定價讓人卻步外，患者和醫療機構仍面臨著施行治療的困難和後勤便利性問題。在美國及許多國家地區，多數醫療院所缺乏按特定排程對患者進行細胞採集及回輸的量能，因而無法提供細胞療法。目前的細胞療法必須在特定的醫療中心施行，對居住偏遠地區的患者較不便。再者，部分療法的投藥施行方式較為複雜，患者必須住院才能接受治療，住院衍生的額外成本在採治療總價給付模式下會侵蝕醫院的利潤。此外，一些調查估算每位接受CAR-T治療的患者的總醫療支出（包括住院治療、抑制細胞激素風暴的抗體藥物以及長期的毒性副作用管理）約落在50至100萬美元之間12。 值得期待的是在未來幾年可突破這種受諸多限制的治療模式。創新技術持續進步有機會讓CAR-T從住院治療轉移到門診執行療程，這種便利彈性有利於佈建更多的治療地點，並顯著改善個別場所的治療排程瓶頸13。 來自醫院的實務經驗及回饋支持未來的細胞療法朝門診施行的方向發展，以降低運作成本和提高量能。加上未來細胞療法的治療標的從血液腫瘤擴展到多種實體腫瘤，需接受治療的患者數量可預期將大幅增加，更會讓既有療法模式受限量能問題14。 推動門診施行細胞治療的動因還包括： •當前的給付模式限縮CAR-T療法在財務上的彈性及可行性。 •改在門診提供CAR-T療法可增加服務據點提升產業競爭力且可能降低成本。 越來越多的研究關注如何為新興細胞療法重新設計最佳的運作和照護模式，以深入更多社區提供治療服務。為確保治療的安全性和療效成果，門診體系應建立符合需求的運作模式，在有限資源分配下，細胞治療門診仍需依賴部分醫院既有基礎設施才能高效率運作15。除擴展治療場所外，患者、 藥廠和一線醫療人員等主要利害關係人之間需要更緊密的合作整合，以帶來更好的醫療服務體驗和治療成果。建立可滿足醫院人員、患者、供應商和藥廠不同面向需求的整合性數位平台是細胞治療領域的一個契機。建立這些整合平台相對不需花費太多時間，就可額外為利害關係人產生價值16。積極的整合平台有助於擴大細胞治療的服務範圍和群體，也有利患者及保險公司從這些新興治療產品創造更高的整體價值。 機會2如何改進再生醫療產品的可及性與便利性: •藥廠和醫院間流程分工最佳化 再生醫療需手動操作的步驟如標籤列印或到貨簽收等流程，尤其需顧及個資保護及完整追溯機制，這些都是適合優化的作業流程。未來醫院面對更多不同再生醫療療法或供應商時，上述作業流程將日益複雜化。 •推動數位轉型 企業必須評估現有的數位基礎設施，再行判斷生產網絡、醫院及患者之間的數位連結需如何改進。數位平台可讓不同利害關係人之間保持連結與資訊同步，可清楚劃分責任歸屬並提供透明化的流程及落實一致的資訊安全措施。 •為門診治療設計全新運作模式 進到社區執行再生醫療的治療模式漸受關注，其中關鍵包括門診背後完整的支援體系，以確保治療的安全性和療效。當現行標準治療模式轉移至門診執行時，各方之間的協調和良好溝通也將保障治療排程時間縮短後，療程安全性不受影響。 挑戰3.擴大投資及研發項目加速企業攬才需求 近年再生醫療領域的投資逐漸增加有利新興細胞及基因療法的開發，根據再生醫療聯盟ARM的報告，針對細胞及基因療法的投資金額在2021年已達到227億美元，打破2020年創下的199億美元的紀錄。2021年也迎來許多再生醫療產品上市，在全球共有6項再生醫療新產品問世，其中包括3種全新的CAR-T產品17。全球投入開發細胞及基因療法的生技公司家數在2021年計有1千3百家，相較2020年成長了19%。ARM認為雖然部分小型生技公司在募資不易面臨挑戰，但再生醫療領域整體而言仍具有堅實的技術基礎，從2021年對再生醫療投資金額較2017年成長3倍，可見再生醫療產業仍在快速成長。 圖1:全球再生醫療領域近年募資情形（十億美元） 資料來源：alliancerm.org,2022 截至2022年6月止，全球企業、學界和政府在再生醫療領域啟動共2,093個臨床試驗，腫瘤治療占了52%的比重，而其他48%的試驗在各類疾病間則較平均的分布，包括了中樞神經疾病、感染性疾病、血液疾病、單基因疾病、免疫疾病、心血管疾病及骨骼肌肉疾病。 圖2:實體腫瘤研究在所有再生醫療臨床試驗中占相當高的比例 資料來源:alliancerm.org,2022 近年越來越多的臨床研究聚焦在治療實體腫瘤（solidtumor），顯示產業界正從主流的治療血液腫瘤（liquidtumor）的細胞療法尋求突破。實體腫瘤的研究在所有腫瘤治療的臨床試驗中佔據45%，又以腸胃道腫瘤及腦部脊椎腫瘤最多。 美國與歐盟的主管機關積極推動再生醫療發展，美國FDA近期獲《處方藥使用者付費法（PDUFAVII）》重新授權，提供旗下生物製