医药行业ADC药物系列专题(一)：由同质化走向多元化，联合疗法鸣枪起跑

2023年7月22日证券研究报告|行业深度 ADC药物系列专题（一)： 由同质化走向多元化，联合疗法鸣枪起跑 证券分析师 姓名：陈铁林 资格编号：S0120521080001 邮箱：chentl＠tebon.com.cn 证券分析师 姓名：刘闯 资格编号：S0120522100005 邮箱：liuchuang@tebon.com.cn 研究助理 姓名：李霁阳 邮箱：lijy7@tebon.com.cn 0 目录CONTENTS 01 02 03 ADC开启癌症靶向治疗新时代ADC模块化设计促进多样组合ADC靶点由同质化走向多元化 请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。1 01ADC药物开启癌症靶向治疗新时代 请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。2 抗体药物偶联物：开启癌症靶向治疗新时代 ADC药物=1+1＞2 抗体-药物偶联物（ADC）通常由抗体、共价接头和细胞毒性药物组成，单克隆抗体通过化学接头共价连接到细胞毒性药物上。它结合了高度特异性靶向能力和高效杀伤效果的优点，能够实现对癌细胞的准确高效消除，已成为抗癌药物研发的热点之一。 早在20世纪初，保罗·埃利希（PaulEhrlich）就首次提出了“魔法子弹”的概念，并假设某些化合物可以直接靶向特定靶点进入细胞中来治疗疾病，克服化疗的严重副作用与抗体药物治疗效果的不足。2000年，美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准了ADC药物Mylotarg（吉妥珠单抗奥佐加明）用于成人急性髓系白血病（AML），这标志着ADC癌症靶向治疗时代的开始。 图：ADC药物发展历程 图：ADC药物结构 化疗药物：脱靶效应导致严重的副作用 抗体药物：与化疗相比治疗效果不佳，对癌细胞的致死性较差 资料来源：Antibodydrugconjugate:the“biologicalmissile”fortargetedcancertherapy,ZhiwenFuetal.，Antibody–drugconjugatescomeofageinoncology.Dumontet,Cetal.，辉瑞官网，健康 界，德邦研究所3 抗体药物偶联物：开启癌症靶向治疗新时代 抗体偶联药物关键元件：抗体、接头、细胞毒性药物 图：ADC发挥作用的关键步骤 ADC三个关键元素的作用： 单克隆抗体：与肿瘤细胞表面表达的抗原结合从而靶向肿瘤部位。 共价接头：确保有效载荷不会过早释放到血液中， 而是在肿瘤细胞内释放。 细胞毒性药物：通过靶向关键成分（DNA、微管、拓扑异构酶1）诱导肿瘤细胞凋亡。 ADC体内杀伤肿瘤的关键顺序步骤： 通过抗体与肿瘤细胞表面优先表达的抗原结合，从而确保与肿瘤细胞的特异性结合; 靶抗原在与相应抗体结合后形成ADC-抗原复合物进内化进入细胞; 抗体部分的溶酶体降解; 在细胞质内释放细胞毒素靶向杀伤肿瘤细胞 旁观者效应：一小部分有效载荷可能在细胞外环境中释放（可裂解linker在特定条件下裂解），在那里它可以被邻近的细胞吸收 资料来源：Antibody–drugconjugatescomeofageinoncology.Dumontet,Cetal.，Strategiesandchallengesforthenextgenerationofantibody–drugconjugatesAlainBecketal.，德邦研究所4 ADC药物更新迭代，已进入4.0时代 更新迭代快速，治疗窗口有效扩展 ADC药物研发已进入4.0时代，关键要素持续优化：ADC药物组成要素多，且具有模块化的特点，随着不同组成部件的优化改良，ADC药物的更新迭代进入快速发展阶段，ADC药物的治疗窗口得到有效扩展。 图：ADC药物的更新迭代 第一代第二代第三代第四代 2000: 2011: 2019: 2019: 吉妥珠单抗 维布妥昔单抗 维泊妥珠单抗 德曲妥珠单抗 奥唑米星 (Adcetris) (Polivy) (Enhertu) (Mylotarg) 第一代ADC：采用鼠源抗体+高活性payload+不稳定linker+非定点偶联策略，免疫原性高，为不同DAR值组分的混合物，代谢不稳定，安全窗窄，成药挑战较高。 第二代ADC：采用人源化抗体+高活性payload+稳定linker+随机偶联策略，免疫原性低，代谢稳定性大幅提高，治疗指数提高。 迭代方向：特异性增加、毒性分子有效性增加、均质性增加、linker稳定性增加 创新动态：抗体可偶联小分子药物机制及类型多样化、抗体的类型页由单抗向双抗、多肽拓展 第三代ADC：为定点定量偶联技术，采用低DAR值、高活性payload的策略，代谢稳定性、均一性好。 第四代ADC：技术采用高DAR值（4-8）、中低活性payload策略，payload具有较高的旁观者效应，最重要的特点是对肿瘤表面抗原低表达和高表达抗原肿瘤都具有很好的疗效。 截至2023年6月24日，全球范围内已经获批的ADC药物共15个。其中治疗血液系统肿瘤的ADC药物有7个，治疗实体瘤药物8个。包括荣昌生物维迪西妥单抗在内共有7款ADC药物在中国获批上市。 公司 商品名 全称 上市地区 靶点 抗体 linker Payload DAR 适应症 辉瑞 Mylotarg® 吉妥珠单抗奥唑米星 US/EU CD33 IgG4 可裂解 卡奇霉素 2-3 AML（急性髓系白血病） 武田 Adcetris® 维布妥昔单抗 CN/US/JP/EU CD30 IgG1 可裂解 MMAE 4 HL（霍奇金淋巴瘤），PTCL（外周T细胞淋巴瘤），AITL，s/pcALCL 罗氏 Kadcyla® 恩美曲妥珠单抗 CN/US/JP/EU HER2 IgG1 不裂解 DM1 3.5 HER阳性乳腺癌 辉瑞 Besponsa® 奥加伊妥珠单抗 CN/US/JP/EU CD22 IgG4 可裂解 卡奇霉素 5-7 ALL（急性淋巴细胞白血病） 阿斯利康 Lumoxiti® 帕克莫单抗 撤市 CD22 IgG1 可裂解 PE38 / HCL（毛细胞白血病） 罗氏 Polivy® 维泊妥珠单抗 CN/US/JP/EU CD79b IgG1 可裂解 MMAE 3.5 DLBCL（弥漫性大B细胞淋巴瘤） Seagen Padcev® 维恩妥珠单抗 US/JP/EU Nectin-4 IgG1 可裂解 MMAE 3.8 尿路上皮癌 第一三共 Euhertu® 德曲妥珠单抗 CN/US/JP/EU HER2 IgG1 可裂解 Dxd 7-8 HER2阳性乳腺癌，GC，GEJC，非小细胞肺癌 吉利德 Trodelvy® 戈沙妥珠单抗 CN/US/EU TROP2 IgG1 可裂解 SN38 7.6 三阴性乳腺癌，尿路上皮癌，HR阳性乳腺癌 GSK Blenrep® Belantamb mafodotion US/EU BCMA IgG1 可裂解 MMAF 4 MM(多发性骨髓瘤) ADCT Zynlonta® Loncastuximab tesirine US/EU CD19 IgG1 可裂解 PBD 2.3 DLBCL（弥漫性大B细胞淋巴瘤） Rakuten Akalux® Cetuximab saratolacan JP EGFR IgG1 不裂解 lRDye700Dx 1.3-3.8 头颈部鳞状细胞癌 荣昌 爱地希® 维迪西妥单抗 CN HER2 - 可裂解 MMAE 4 胃癌 Genmab Tivdak® Tisotumabvedotin US TF IgG1- Kappa 可裂解 MMAE 4 宫颈癌 ImmunoGen Elahere® Mirvetuximab soravtansine US FRα IgG1 不裂解 DM4 3.4 卵巢癌，输卵管癌，腹膜癌 表：全球获批上市ADC药物概况注：棕色底为获批血液系统肿瘤适应症药物 ADC联合疗法主要有四大类：化疗、靶向疗法、抗血管生成剂、免疫疗法。ADC与其联合的机制如下： 化疗：化疗、导致细胞周期停滞或抑制DNA修复的靶向药物可能与具有细胞毒性有效载荷的ADC表现出协同活性。化疗和靶向治疗也可能导致ADC靶向的表面抗原的上调。 靶向药物：ADC和分子靶向药物的同时使用可以导致多个致癌途径的同时阻断或一个特定途径的双重阻断，从而更有效地抑制下游信号传导。 抗血管生成剂：可以导致肿瘤血管系统的正常化，有助于ADC的更高的肿瘤内递送。 免疫治疗：具有细胞毒性有效载荷的ADC可以通过不同的机制，包括巨噬细胞重编程、T记忆生成、树突状细胞和T细胞激活以及程序性死亡配体（PD-L）1表达的增加，有利于免疫监测而非免疫耐受。这些 变化可以增加免疫治疗剂的效力，例如联合使用的抗PD1/PD-L1抗体。 图：ADC药物四大联合疗法 基于ADC联合Anti-PD-1/PD-L1或anti-CTLA-4联合方案的临床项目数量最多：下图总结了目前已经开展ADC药物联合方案的临床试验分布，ADC联合化疗、靶向疗法、抗血管生成剂、免疫疗法均有临床项目正在开展，其中基于ADC联合Anti-PD-1/PD-L1或anti-CTLA-4联合方案的临床项目数量最多。 图：ADC药物组合疗法分布 “ADC联合疗法”整体获益：《TrendsinCancer》J.F-Antrás的研究统计了16项随机临床试验研究结果，结果显示了相较于单独治疗，“ADC联合疗法”的疗效在无进展生存率（PFS）、无复发生存率（RFS）、无事件生存率（EFS）和/或总生存率（OS）的风险比 （HR）总体上更小。 PD-1抗体与ADC的联合疗法获批：2023年4月3日，默沙东和Seagen宣布，FDA加速批准Keytruda（PD1单抗）联合Padcev （Nectin-4ADC）一线治疗不适合接受以顺铂为基础化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）。这是首款获批治疗该适应症的 PD1与ADC联合疗法，打响了“PD-1+ADC”的第一枪，正式开始PD-1后时代ADC联用的军备竞赛。 图：基于ADC的组合的随机临床试验的临床结果的森林图 ADC全球市场有望超600亿，中国市场飞速扩张 ADC药物研发已进入4.0时代，关键要素持续优化 全球ADC市场规模有望达到647亿美元：根据科伦博泰招股书数据，全球ADC市场规模从2017年16亿美元快速增长至2021年55亿美元，预计2030年全球ADC市场规模有望达到647亿美元，年复合增长率30%。 中国ADC药物市场规模飞速扩张。中国ADC药物市场源自于2020年国内首款ADC药物Kadcyla获批上市，根据科伦博泰招股书数据，中国ADC药物市场2022-2030年将以72.8%的的年复合增长率扩张，至2030年中国ADC药物市场有望达到662亿元。 图：ADC药物全球市场规模（亿美元）图：ADC中国市场规模（亿 662 531 393 264 159 24 8 21 43 85 647 528 412 315 187 238 114 142 41 55 79 元） 700 600 500 400 300 200 100 0 市场规模（亿美元）yoy 200.0% 150.0% 100.0% 50.0% 0.0% 700 600 500 400 300 200 100 0 市场规模（亿元）yoy 200.00% 150.00% 100.00% 50.00% 0.00% 02ADC药物模块化设计促进多样组合 请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。11 模块化设计多样组合，关键要素持续优化 靶点选择是ADC药物涉及的首要考虑因素 靶点选择是ADC药物涉及的首要考虑因素：在肿瘤细胞上表达的靶抗原是ADC药物识别肿瘤细胞的导航方向，它还决定了将细胞毒性有效载荷递送到癌细胞中的机制（例如，内吞作用）。 原