医药行业ADC药物系列专题(一)：由同质化走向多元化，联合疗法鸣枪起跑

证券分析师姓名：陈铁林资格编号：S0120521080001邮箱：chentl＠tebon.com.cn 研究助理姓名：李霁阳邮箱：lijy7@tebon.com.cn 证券分析师姓名：刘闯 资格编号：S0120522100005邮箱：liuchuang@tebon.com.cn 目录CONTENTS 010203ADC开启癌症靶向治疗新时代ADC模块化设计促进多样组合ADC靶点由同质化走向多元化 ADC药物开启癌症靶向治疗新时代 抗体药物偶联物：开启癌症靶向治疗新时代ADC药物=1+1＞2 抗体-药物偶联物（ADC）通常由抗体、共价接头和细胞毒性药物组成，单克隆抗体通过化学接头共价连接到细胞毒性药物上。它结合了高度特异性靶向能力和高效杀伤效果的优点，能够实现对癌细胞的准确高效消除，已成为抗癌药物研发的热点之一。 早在20世纪初，保罗·埃利希（Paul Ehrlich）就首次提出了“魔法子弹”的概念，并假设某些化合物可以直接靶向特定靶点进入细胞中来治疗疾病，克服化疗的严重副作用与抗体药物治疗效果的不足。2000年，美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准了ADC药物Mylotarg（吉妥珠单抗奥佐加明）用于成人急性髓系白血病（AML），这标志着ADC癌症靶向治疗时代的开始。 抗体药物偶联物：开启癌症靶向治疗新时代 抗体偶联药物关键元件：抗体、接头、细胞毒性药物 ADC三个关键元素的作用： 单克隆抗体：与肿瘤细胞表面表达的抗原结合从而靶向肿瘤部位。共价接头：确保有效载荷不会过早释放到血液中，而是在肿瘤细胞内释放。细胞毒性药物：通过靶向关键成分（DNA、微管、拓扑异构酶1）诱导肿瘤细胞凋亡。 ADC体内杀伤肿瘤的关键顺序步骤： 通过抗体与肿瘤细胞表面优先表达的抗原结合，从而确保与肿瘤细胞的特异性结合; ADC药物更新迭代，已进入4.0时代 更新迭代快速，治疗窗口有效扩展 ADC药物研发已进入4.0时代，关键要素持续优化：ADC药物组成要素多，且具有模块化的特点，随着不同组成部件的优化改良，ADC药物的更新迭代进入快速发展阶段，ADC药物的治疗窗口得到有效扩展。 第一代ADC：采用鼠源抗体+高活性payload+不稳定linker+非定点偶联策略，免疫原性高，为不同DAR值组分的混合物，代谢不稳定，安全窗窄，成药挑战较高。 第二代ADC：采用人源化抗体+高活性payload+稳定linker+随机偶联策略，免疫原性低，代谢稳定性大幅提高，治疗指数提高。 第三代ADC：为定点定量偶联技术，采用低DAR值、高活性payload的策略，代谢稳定性、均一性好。 迭代方向：特异性增加、毒性分子有效性增加、均质性增加、linker稳定性增加创新动态：抗体可偶联小分子药物机制及类型多样化、抗体的类型页由单抗向双抗、多肽拓展 第四代ADC：技术采用高DAR值（4-8）、中低活性payload策略，payload具有较高的旁观者效应，最重要的特点是对肿瘤表面抗原低表达和高表达抗原肿瘤都具有很好的疗效。 实体瘤血液瘤获批各半，ADC药物研究百花齐放 全球15款ADC药物获批上市，其中7款中国获批 截至2023年6月24日，全球范围内已经获批的ADC药物共15个。其中治疗血液系统肿瘤的ADC药物有7个，治疗实体瘤药物8个。包括荣昌生物维迪西妥单抗在内共有7款ADC药物在中国获批上市。 ADC药物开启联合疗法竞赛,未来想象空间巨大联合疗法鸣枪起跑，PD-1+ADC疗法获批 ADC联合疗法主要有四大类：化疗、靶向疗法、抗血管生成剂、免疫疗法。ADC与其联合的机制如下： 化疗：化疗、导致细胞周期停滞或抑制DNA修复的靶向药物可能与具有细胞毒性有效载荷的ADC表现出协同活性。化疗和靶向治疗也可能导致ADC靶向的表面抗原的上调。 靶向药物：ADC和分子靶向药物的同时使用可以导致多个致癌途径的同时阻断或一个特定途径的双重阻断，从而更有效地抑制下游信号传导。 抗血管生成剂：可以导致肿瘤血管系统的正常化，有助于ADC的更高的肿瘤内递送。 免疫治疗：具有细胞毒性有效载荷的ADC可以通过不同的机制，包括巨噬细胞重编程、T记忆生成、树突状细胞和T细胞激活以及程序性死亡配体（PD-L）1表达的增加，有利于免疫监测而非免疫耐受。这些变化可以增加免疫治疗剂的效力，例如联合使用的抗PD1/PD-L1抗体。 ADC药物开启联合疗法竞赛,未来想象空间巨大联合疗法鸣枪起跑，PD-1+ADC疗法获批 图：ADC药物组合疗法分布基于ADC联合Anti-PD-1/PD-L1或anti-CTLA-4联合方案的临床项目数量最多：下图总结了目前已经开展ADC药物联合方案的临床试验分布，ADC联合化疗、靶向疗法、抗血管生成剂、免疫疗法均有临床项目正在开展，其中基于ADC联合Anti-PD-1/PD-L1或anti-CTLA-4联合方案的临床项目数量最多。 ADC药物开启联合疗法竞赛,未来想象空间巨大联合疗法鸣枪起跑，PD-1+ADC疗法获批 “ADC联合疗法”整体获益：《Trends in Cancer》J.F-Antrás的研究统计了16项随机临床试验研究结果，结果显示了相较于单独治疗，“ADC联合疗法”的疗效在无进展生存率（PFS）、无复发生存率（RFS）、无事件生存率（EFS）和/或总生存率（OS）的风险比（HR）总体上更小。 PD-1抗体与ADC的联合疗法获批：2023年4月3日，默沙东和Seagen宣布，FDA加速批准Keytruda（PD1单抗）联合Padcev（Nectin-4 ADC）一线治疗不适合接受以顺铂为基础化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）。这是首款获批治疗该适应症的PD1与ADC联合疗法，打响了“PD-1+ADC”的第一枪，正式开始PD-1后时代ADC联用的军备竞赛。 ADC全球市场有望超600亿，中国市场飞速扩张ADC药物研发已进入4.0时代，关键要素持续优化 全球ADC市场规模有望达到647亿美元：根据科伦博泰招股书数据，全球ADC市场规模从2017年16亿美元快速增长至2021年55亿美元，预计2030年全球ADC市场规模有望达到647亿美元，年复合增长率30%。 中国ADC药物市场规模飞速扩张。中国ADC药物市场源自于2020年国内首款ADC药物Kadcyla获批上市，根据科伦博泰招股书数据，中国ADC药物市场2022-2030年将以72.8%的的年复合增长率扩张，至2030年中国ADC药物市场有望达到662亿元。 ADC药物模块化设计促进多样组合 模块化设计多样组合，关键要素持续优化 靶点选择是ADC药物涉及的首要考虑因素 靶点选择是ADC药物涉及的首要考虑因素：在肿瘤细胞上表达的靶抗原是ADC药物识别肿瘤细胞的导航方向，它还决定了将细胞毒性有效载荷递送到癌细胞中的机制（例如，内吞作用）。 原则一：靶向抗原应完全或主要在肿瘤细胞中表达，在正常组织中很少或低表达以降低脱靶毒性。原则二：抗原是表面（或细胞外）抗原，而不是细胞内抗原，且靶抗原应当是非分泌的，以便被循环ADC识别。原则三：靶抗原在与相应抗体结合后能够内化，使ADC-抗原复合物进入癌细胞，在细胞内运输途径和释放细胞毒性药物。 获批的ADC药物靶抗原通常是癌细胞中过表达的特定蛋白：包括实体瘤中的HER2、trop2、nectin4和EGFR，以及血液恶性肿瘤中的CD19、CD22、CD33、CD30、BCMA和CD79b。在肿瘤学和免疫学基础研究的推动下，ADC靶抗原的选择已逐渐从常规的肿瘤细胞抗原扩展到肿瘤微环境中的靶点。 模块化设计多样组合，关键要素持续优化 综合半衰期与疗效，ADC抗体选择以IgG1为主 抗体（Antibody）：肿瘤靶向抗体对于靶抗原和ADC之间的特异性结合至关重要。除了与靶抗原的高结合亲和力外，理想的抗体部分还应促进有效内化，表现出低免疫原性并保持较长的血浆半衰期。 目前ADC药物中使用的抗体大多是免疫球蛋白G（IgG）抗体，包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4四种亚型。 •IgG1是ADC常用的亚型，因为IgG1在血清中含量最高，可通过与Fc受体的高结合亲和力诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性吞噬作用（ADCP）和补体依赖性细胞毒性（CDC）等强效应功能。•IgG2很少用于ADC，通常表现出在体内形成二聚体和聚集体的趋势，这导致ADC药物浓度降低。•IgG3很少用于ADC，因为清除率快。与其他三种半衰期约为21天的亚型不同，IgG3在血清中的半衰期仅为约7天。•IgG4可以诱导ADCC，但IgG4是一种异常动态的Fab-臂交换抗体，导致疗效降低和靶向效果无效。 模块化设计多样组合，关键要素持续优化 接头设计寻求疗效与安全性平衡，非内化接头有望带来变革 接头（Linker）：ADC中接头将抗体与细胞毒性药物桥接，接头设计必须平衡循环中良好得稳定性和递送到靶细胞时的高效切割需求。 增强杀伤性——旁杀者效应：实体瘤通常以异质方式表达靶抗原，选择性地仅杀死抗原阳性细胞并保留邻近抗原阴性癌细胞的ADC可能对根除此类肿瘤无效。分子毒素通过可裂解linker在特定条件下裂解释放并通过细胞膜扩散，导致对邻近细胞的杀伤，无论它们是否表达靶抗原，这叫做旁杀者效应。近些年非内化ADC药物的出现带来接头设计新的变革，有望最大化“旁观者效应”，实现ADC药物新突破。 增加溶解度克服耐药性——极性接头：极性接头能够增加ADC药物的溶解度并克服可以将化疗剂运出细胞的蛋白质（如MDR1）诱导的耐药性。《Nature Reviews DrugDiscovery》Beck. A的研究表明MDR1转运疏水性化合物的效率高于亲水性化合物。因此，具有带电或亲水接头的ADC被证明可产生高电荷或极性代谢物，从而提高了对MDR1细胞的效力。 模块化设计多样组合，关键要素持续优化 接头走向新的发展策略，设计寻求疗效与安全性平衡 Linker不断变革，走向新的发展策略：目前常用的ADC linker为MC-VC-PABC，已上市ADC药物中共有6个药物使用了该linker，包括Tisotumabvedotin、Disitamabvedotin等。为了增强连接子和载荷毒素连接的稳定性，近年来发展出一些新的连接策略，如Fe(II)可切割连接子、生物正交可切割连接子或光响应可切割连接子等。 模块化设计多样组合，关键要素持续优化细胞毒性药物开启多元化发展 细胞毒性药物（Payload）：细胞毒性有效载荷是ADC进入癌细胞后产生细胞毒性的弹头。因为只有大约2%的ADC在静脉给药后可以到达靶向肿瘤部位，高效能（IC50在nM和pM范围内,数值越低表明效能越强）是用作ADC中payload所必需的。此外，这些化合物应在生理条件下保持稳定，并具有与抗体偶联的可用功能基团。目前，用于ADC的细胞毒性有效载荷主要包括强效微管蛋白抑制剂、DNA损伤剂。 除了上述两类上市ADC药物采用的载荷毒素类型，近年来又发展出多种类型的载荷毒素，包括凋亡诱导剂(Bcl-xl抑制剂)、RNA聚合酶抑制剂、转录抑制剂、蛋白酶抑制剂等。 模块化设计多样组合，关键要素持续优化 偶联技术决定DAR，定点偶联成为研发趋势 偶联技术：除了抗体、接头和有效载荷的选择外，小分子部分（即接头加有效载荷）与抗体的连接方法对于成功构建ADC也很重要，直接决定了ADC药物中DAR数值。 药物抗体比值(Drug-to-Antibody Ratio，DAR)：DAR代表与抗体偶联的平均药物数量，是一个重要的质量属性，与ADC的疗效和安全性直接相关，低载药量（低DAR）会降低ADC的效力，而高载药量（高DAR）可以改变ADC分子的药代动力学和毒性，寻找合适的DAR对于ADC药物设计至关重要。 非定点偶联技术：抗体上赖氨酸和半胱氨酸