医药行业专利系列研究（一）：K药、O药专利纠纷全梳理

事件：2015年7月7日，百时美施贵宝（BMS）及其子公司在美国德拉瓦州联邦地方法院对默沙东（MSD）公司提起专利侵权诉讼，控告默沙东用于治疗转移性黑色素瘤的帕博利珠单抗（K药）侵犯了其US9073994专利所要求的权利保护。本次诉讼以BMS胜诉、与默沙东达成和解落幕。 专利纠纷旷日持久，K药败诉付费达成专利和解。默沙东与BMS此次关于PD-1药物的诉讼历时两年，于2017年1月BMS最终胜诉，与默沙东达成和解并签署和解协议。根据协议内容：2017~2023年默沙东需根据K药的全球销售收入总额按6.5%的比例向BMS支付销售分成；2024~2026年按2.5%支付销售分成。本次诉讼对创新药企的新药研发工作具有重要启示意义，一方面率先研发成功的药企具备较强的先发优势，其更可能依据药物结构及用途申请较广范围的权利保护要求，以限制后来者的研发追赶；另一方面，良性竞争是推动医药行业药物发展和市场增长的动力，后来者在药物优化、改进和创药的研发进程中也需时刻关注赛道内既有专利的布局情况，谨慎提防陷入“专利陷阱”的情况，如果不慎陷入专利纠纷，付费达成专利和解是一种合理的解决途径。 默沙东K药未受败诉影响，“销售增长+临床优效”成就“PD-1药王”。自2014年K药、O药先后上市以来，O药销售收入在前期保持领先K药；2016年，K、O药在争夺晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗市场过程中，O药临床实验设计较为冒险，入组患者PD-L1表达阳性比例较低，是其CheckMate-026研究失败的重要原因；K药则入组PD-L1高表达的患者，助力KEYNOTE-024临床实验的成功，也促成了K药一线晚期NSCLC适应症的成功获批。2016年10月25日，FDA批准K药用于一线治疗PD-L1高表达（≥50%）的转移性NSCLC，对于基线患者的选择差异使得O药最终没能抢先进入晚期NSCLC一线治疗市场。2018年K药未受败诉影响，全球销售额首次超越O药，此后持续保持高于O药的年增长率，至2022年K药全球销售额突破200亿美元，成就“免疫之王”PD-1药物。 投资建议：1）建议持续关注创新药专利布局及涉及专利纠纷情况。2）建议关注具有“同类最佳”及出海潜力的创新药产品及重点公司。建议关注恒瑞医药、百济神州、科伦博泰、康方生物、荣昌生物等。 风险提示：专利风险，海外法律及监管风险，产品研发不及预期风险，审评要求变化风险，医保政策、准入政策变化的风险，市场竞争加剧风险。 1K药、O药产品沿革及概况 1.1帕博利珠单抗：“PD-1免疫之王”，适应症覆盖全面 默沙东(又名默克，MSD)是全球制药巨头之一，总部位于美国新泽西州，是一家以科研为本，致力于研究、开发和销售创新医药产品的跨国制药公司。默沙东引领多维度医疗领域新药研发，其业务范围覆盖了肿瘤、疫苗、传染病、心血管疾病、动物保健等多个疾病领域；其中在疫苗领域更是与葛兰素史克(GSK)、赛诺菲、辉瑞并称“全球四大疫苗巨头”。默沙东研发的药物在全球市场广泛销售和使用，代表产品包括抗肿瘤领域的PD-1靶向抑制剂（帕博丽珠单抗，K药）、疫苗领域的宫颈癌疫苗和乙肝疫苗、肝癌领域的仑伐替尼、卵巢癌领域的利普卓、以及抗传染病领域的埃博拉疫苗和新冠药物新冠口服药等。 帕博利珠单抗（Pembrolizumab，以下简称“K药”），商品名为Keytruda，中文商品名为可瑞达，是由默沙东参与研究开发的用于癌症免疫疗法的一种人源化PD-1单克隆抗体，可结合并阻断位于淋巴细胞上的PD-1靶点，防止免疫系统攻击人体自身组织。K药最初由荷兰的阿克苏诺贝尔公司研发人员初步研发，随后该研发团队被先灵葆雅公司收购，因此K药的后续研发受到暂时搁置；直至2009年3月，默沙东公司宣布以411亿美元收购先灵葆雅公司，并重新启动了K药的后续研发和上市申报进程，自此K药正式成为了默沙东公司的核心药品之一。 2014年9月，K药的全球首个适应症获批上市，用于接受过伊匹木单抗(lpilimumab)治疗后仍有疾病进展，或对伊匹木单抗和BRAF抑制剂双重耐药的BRAF V600基因突变的晚期黑色素瘤。此后默沙东不断加快研发投入和K药的研发进程，截至2023年H1，K药在美已获批治疗18个瘤种/癌症领域（其中包括2个血液瘤种及16个实体瘤种），总计约四十余个细分适应症。2018年7月，K药正式在中国获批上市，目前国内已获批包括转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌在内等10项适应症；目前K药暂未进入我国医保目录，患者需要完全自费；2023年，K药在中国的最新中标价格为17918元/支（规格：100mg/4ml）。 表1：帕博利珠单抗国外获批的癌症/瘤种领域梳理 表2：帕博利珠单抗中国获批的癌症/瘤种领域梳理 图1：默沙东公司市值变化及K药获批历史复盘（单位：亿美元） 1.2纳武利尤单抗：全球首个PD-1，开启免疫抗癌时代 百时美施贵宝（Bristol MyersSquibb，以下简称“BMS”）是一家从事医药保健及个人护理产品的全球生物制药公司，其主要业务涵盖医药产品、日用消费品、营养品及医疗器械，公司总部设在美国纽约。该公司业务遍及60多个国家和地区，拥有两万多名员工，产品覆盖癌症、心血管、肝脏疾病、艾滋病等疾病领域。“珍珠链计划”是BMS的独特战略之一，其围绕全球研发重点疾病领域，通过有策略地收购中小型生物制药公司或合作等方式来扩充产品线，引入领先生物研发平台和人才；这些合作与百时美施贵宝自身原有优势相辅相成，这种发展模式具有很强的灵活性，避免了公司之间的合并所产生的问题以及对创新能力的限制。BMS代表产品包括纳武利尤单抗、伊匹木单抗、阿喉沙班、阿巴西普等。 纳武利尤单抗（Nivolumab，以下简称“O药”），商品名为欧狄沃，是由小野制药和BMS联合研究开发的一种PD-1抑制剂，其是通过基因工程改造的、人类免疫球蛋白（Ig）G4单克隆抗体，以具有负向免疫调节功能的人类细胞表面受体程序性死亡-1（PD-1）为靶点，兼具免疫检查点抑制活性和抗肿瘤活性。O药最初是由美国生物制药企业Medarex发现并跟踪研究，2005年Medarex制药公司将O药授权给日本小野制药企业，以共同合作开发该款PD-1抗体MDX-1106（O药在研发阶段时的药品名）。2009年，BMS公司将Medarex生物制药公司收购后，O药正式成为BMS公司的核心产品之一。 2014年12月22日，BMS的O药全球首个适应症在美获FDA批准上市，用于治疗既往接受过治疗但仍有疾病进展的晚期黑色素瘤患者，并被FDA授予“突破性药物资质”。截至2023年H1，O药在美已获批用于治疗11个瘤种/癌症领域，总计约27个细分领域适应症（两项适应症撤回）。2018年6月，O药在中国首次获批上市，目前在国内已获批9个适应症；目前O药暂未进入我国医保目录，患者需要完全自费；2023年，O药在中国的最新中标价为9250元（100mg/10mL）、4587元（40mg/4mL）。 表3：纳武利尤单抗国外获批的癌症/瘤种领域梳理 表4：纳武利尤单抗中国获批的癌症/瘤种领域梳理 图2：BMS公司市值变化及O药获批历史复盘（单位：亿美元） 2默沙东与BMS的PD-1药物专利之争 2.1诉讼历时两年和解，O药获取K药销售分成 2015年7月7日，BMS及其子公司在美国德拉瓦州联邦地方法院对默沙东公司发起专利侵权诉讼，控告默沙东用于治疗转移性黑色素瘤的K药侵犯了其US9073994专利（以下简称“994专利”)所要求的专利保护权利，该专利的专利权人为日本小野制药公司和京都大学教授本庶佑，由于O药是由BMS公司与小野制药共同开发和推进，因此BMS拥有994专利的独占实施许可权。 本次PD-1专利诉讼历时两年，2017年1月，这场PD-1药物专利诉讼最终以BMS胜诉、并与默沙东达成和解协议而结束。根据和解协议： （1）默沙东首期需向BMS支付6.25亿美元的费用； （2）2017~2023年，默沙东需根据K药的全球销售收入总额（包括美国、英国、荷兰、法国、德国、爱尔兰、西班牙、瑞士、澳大利亚和日本），按6.5%的比例向BMS支付一定的销售分成； （3）2024~2026年，默沙东需根据K药的全球销售收入总额，按2.5%支付销售分成； （4）BMS和小野制药则按3:1的比例分配该销售分成收益； （5）默沙东承认BMS及日本小野制药有关PD-1抗体相关专利的有效性； （6）BMS承诺结束全球范围内针对默沙东K药的专利侵权诉讼； （7）默沙东和BMS基于各自PD-1的专利组合，互相交叉许可了部分全球范围内权利。 图3：默沙东、BMS历史股价及专利纠纷复盘图 2.2PD-1专利纠纷旷日持久，创新药研发谨防“专利陷阱” 整体上看，这场专利诉讼的本质是K药与O药的商业竞争，尽管两类药物于2014年才获批上市，于2015年7月才发生上述专利诉讼冲突，但默沙东和BMS之间关于PD-1药物的竞争可追溯至更早的时间节点（2011年，见图4）。 图4：默沙东与BMS关于PD-1药物的专利诉讼时间时间线梳理 2.2.1878专利纠纷 2011年6月，默沙东在欧洲专利局（EPO）针对日本小野制药公司的EP1537878专利（以下简称“878专利”）提出了专利异议程序（Opposition），其主张小野制药的878专利所要求的权利保护范围太广，几乎涉及所有PD-1药物结构，因此应作无效处理。 EP1537878专利的标题为IMMUNOPOTENTIATING COMPOSITIONS（免疫增强组合物），其主要内容为：通过抑制由PD-1、PD-L1或PD-L2诱导的免疫抑制信号引起的免疫增效治疗癌症或感染的组合物和疗法，包括作为活性成分的免疫增效底物、用于癌症或感染治疗的底物的筛选方法、用于筛选方法的细胞系、选择癌症治疗底物的评价方法、以及用于评价方法的癌细胞移植的哺乳动物。本发明的抑制PD-1、PD-L1或PD-L2功能的组合物可用于癌症或感染治疗。 图5：EP1537878专利摘要页 EP1537878专利在申请时有4条权利要求十分关键： （1）抑制PD-1免疫抑制信号的抗PD-1抗体在制备治疗癌症药物中的应用； （2）根据第一条所述目的，其中抗PD-1抗体是人源化抗体。 （3）抑制PD-1免疫抑制信号的抗PD-1抗体，用于癌症治疗。 （4）根据第三条所述目的，其中抗PD-1抗体是人源化抗体。 上述权利要求范围覆盖十分广泛，几乎覆盖了所有能够用于癌症治疗的人源化PD-1抗体的药物。换句话说，倘若其他制药企业研发或使用了类似的PD-1抑制药物，基本都会落入小野制药878专利的权利保护范围。 2014年6月，欧洲专利局撤回了默沙东于2011年申请的专利异议，判定日本小野制药的878专利有效，默沙东的K药再次面临被878专利及其同族专利锚定的威胁。因此，默沙东另辟蹊径，转而在欧盟的单个国家内不断进行专利挑战。 2.2.2994专利纠纷 由于默沙东不断在欧盟的单个国家进行专利挑战，作为反击和回应，小野制药的合作方BMS于2015年7月在美国德拉瓦州联邦地方法院对默沙东提出专利侵权诉讼，涉案专利为US9073994。 US9073994专利主要内容为：抗PD-1单抗阻断PD-1和PD-L1蛋白的结合，使PD-1不被激活，让患者体内的T细胞充分发挥活性，消灭癌症细胞。 图6：US9073994专利摘要页 结合上述内容，EP1537878专利和US9073994专利属于同一个专利家族，其专利内容大致相似。US9073994专利有一条关键的权利要求：一种治疗转移性黑色素瘤的方法，包括向患有转移性黑色素瘤的人静脉注射有效量的组合物，该组合物包括人或人源化抗PD-1单克隆抗体和溶液中的增溶剂，其中该组合物的施用可治疗患者的转移性黑色素瘤。 图7：US9073994专利摘要页 不难看出，994专利的保护范围比对应的878专利的范围窄很多，仅涉及人或人源化PD-1单克