福瑞股份(300049)与脂肪肝病交流纪要-调研纪要

福瑞股份和脂肪肝会议纪要 各位投资者晚上好，我是财通医药首席张文录，这两天福瑞股份波动比较大，我们邀请福瑞股份董事会秘书孙总和诺和诺德大中华区内分泌领域的医学事务专家就市场关心的问题和投资者做一个沟通。这两天对于福瑞股份及NASH领域有两个比较大的话题先请诺和诺德的专家进行解读：1、NASH和NAFLD改名为MASH和MAFLD是否会影响目前在研相关药物的临床研究及最终审批进度；2、以诺和诺德和礼来的GLP-1靶点为代表的减肥药扩大适用症，未来应用于NASH及NAFLD的治疗，是否未来脂肪肝市场会消失？ 诺和诺德专家：本人来自于诺和诺德公司，在诺和诺德负责医学专业及医学学术交流，就大家目前关心的问题做一个解读： 1、NASH和NAFLD更名为MASH和 MAFLD，从N改为M，即从非酒精性脂肪肝病改为代谢性肝病，这个更名讨论从19年已经开始在欧美的各大肝病协会进行讨论，目的是从精准定义疾病名称开始，更加快速推动脂肪肝相关的疾病的诊断、治疗及后续管理，目前已经进行了三年。22年美国最新的肝病指南和目前主流学术数据库检索以及刚刚结束的美国肝病年会仍然以NASH和NAFLD作为表述，学术界默认两个名称可以相互转换。因此不会出现大家担心的在药物临床及审批方面有一个 急转弯。原因：从N改为M，是对肝病患者群体的缩窄，会导致非酒精性及病毒性肝病包括先天基因性或基因突变等肝病患者被排除，导致患者无法命名，因此目前无论是美国的肝病指南还是学术界，仍然沿用NASH及NAFLD，即使未来更名，也不会影响着两种疾病的管理流程。 2、GLP-1及相关双激动剂、三激动剂药物应用于减肥适用症之前，市场是空白，减重药物的评估以自身减重的百分比作为评估标准，司美格鲁肽减重数据在15-18%，目前礼来的三激动剂药品在二期实验中，据说减重比例可以达到24.8%，最快也要三年后才有可能上市。 3、肥胖、糖尿病、心血管等代谢性疾病，是一个相互影响的状态，肥胖在医学 上是一种疾病，并且会带来90种以上的疾病产生，医学上目前认知很有限，即使有减重药物，因为个人生活习惯、生活环境、病人分散及断药等等诸多因素，会导致肥胖的不断增加，同时带来各种并发疾病。根据最新的研究文献，到2030年前，仅19岁之前的青少年肥胖就会增加2.45亿。以诺和诺德自己的研究为例，对司美格鲁肽的使用人群做回访，用药期间平均减重16.8%，两年后回访，体重平均反弹百分之11点多。减重药无法解决的核心问题在于，当个人处于肥胖状态的时候，基础代谢率是偏高的，进行减重药物治疗后，人体的基础代谢率会下降，一旦停止 药物治疗及生活方式干预，人体的基础代谢率会立刻恢复到原来的高代谢状态，之 前降低的基础代谢率会导致更容易肥胖。因此，减重药物对于肥胖人群的治疗并不会带来包括NASH/NAFLD等相关代谢性疾病发病率的下降。对于脂肪肝这种疾病，大家的误区在于认为肥胖就会得脂肪肝，实际上很大一部分脂肪肝病人是偏瘦，这个跟先天基因、基因突变等等很多因素有关，光靠一个药物是没有办法把脂肪肝这种病因复杂的疾病进行管理的。4、疾病领域的发展过程中，从来都是有了药物以后区反推治疗领域，药企有足够的动力去向各个代谢性疾病领域区寻找NASH/NAFLD的病人区应用，扩大患者使用人群。目前包括司美格鲁肽等减重药物对于NASH适用症跑通以后，对于整个市场是一个加速推动的作用。目前司美格鲁 肽正在进行NASH适应症三期临床，根据目前的临床数据及信息来看，很有希望获得理想结果。包括诺和诺德在内的把减重药物应用于NASH适用症的公司在有了药物后，会立刻建立相关的推广团队，主动对各个科室进行宣传推广，因此减肥药物应用于NASH适用症对整个市场进度是 加快及推动的。 5、NASH药物FDA的审核金标准是肝脏纤维化的改善程度以及药物的安全性，并不是肝脏脂肪的下降。对于MDGL的THR-β不太了解。单靠一个GLP-1靶点是没有办法对于病因复杂的代谢性疾病进行管理的，未来随着研究的深入，可能进入多靶点联合治疗的阶段。 Q&A环节 Q：减重药如果走糖尿病或者脂肪肝可以进行一定程度的医保报销，那么未来随着NASH药物上市，脂肪肝的检测量是否会增加；肥胖合并 NASH患者进行药物治疗后，后续是否需要长期进行肝脏检测跟踪？ A：以者脂肪肝的名义在医院开相关减重药物，必然带来NASH检测量的上升，因为相关疾病确诊及处方开具，必须根据各大指南规定的诊疗流程进行，同时建议患者定期进行相关的检查。对于真正的 NASH患者而言，第一次做疾病诊断时，必然会建议他做相关的血糖、血脂、影像学的各种全面检查，在之后的用药及治疗 过程中，医生需要观测你的肝脏纤维化改善程度，必然是加大FIBROSCAN的检测数量的，同时医生需要这种明确的检测手段来和患者做沟通。 对于医生来说，你要说服一个肥胖病人区管理他的肥胖状态，必须要拿出相关的检测结果来说服病人，你的肝脏、血脂等等个方面的问题及严重程度，并且进行长期化管理的一个驱动力。所以，认为有了减肥药以后，大家就不需要区治疗脂肪肝了，所以不要各种检测的逻辑是比较荒诞 的，这个观点对于肥胖管理的认识是是很粗浅的，肥胖管理是一个极其困难的事情，不然也不会肥胖群体越来越大， Q：诺和诺德和福瑞的法国子公司ECHOSENS签署了战略合作协议，这几天 的国际肝病大会也共同做了演讲，都是针对NASH/NAFLD领域的无创检测的，ECHOSENS的二股东明年退出，司美格鲁肽的NASH适用症通过后，有没有可能去收购这部分股权，共同推动推广NASH药物的市场？ A：诺和诺德和ECHOSENS签署了战略合作协议，就是一起扩大对NASH病人的诊断和治疗，这是公司明确的一个发展战略方向，股权收购是经营管理层的综合判断及决策，个人没有办法判断，但是诺和诺德曾经有过类似的并购行为，比如曾经在口服司美格鲁肽的研发过程中收购过某个核心技术。 未来司美格鲁肽NASH适用症上市以后，我们肯定会同时推动FIBROSCAN的更大 范围使用，比如，我们的降糖药的推广使用过程中，目前最火的德康的动态血糖监测仪就是我们帮助推动的。我们在跟医院进行交流合作过程中，也会推动提供相对应的设备进入各个科室，建议用这个设备区检测病人，来增加医生和患者对我们产品的认可度，这在诺和诺德历史上是多次发生的情况。比如我们现在正在进行的NASH适应症三期临床，我们就建议一定要用FIBROSCAN进行初筛。我们也会在我们的学术活动 中把这个作为一个亮点区向医生进行推广，让医生更多的认识到技术的发展更方便的开展疾病管理，所以说这在治疗的过程中必然是相辅相成 的。Q：诺和诺德的GLP-1减肥药物对于nash的治疗适应症，按照您的说法其实是加快 了NASH/NAFID市场的人群推广和开发，这么理解是否正确？同时这个市场也会随着药物上市迎爆发，并且带来检测数量的爆发？ A：我可以举例说明，司美格鲁肽最早作为降糖药上市，通过心血管适应证后，公司就立刻拓展了心血管团队去抢占市场，未来NASH适应症获批后，必然会建立相关的团队去抢占相关的市场。同时很多内分泌、代谢疾病很大可能是合并多种疾病，比如糖尿病合并NASH，心血管病合并NASH，所以会大大加快这个市场的爆发，形成这种辐射型的发展。不光是诺和公司，包括礼来等等，所有有减重适应症获批了的药物公 司，他们都会做相应的研究，同样会去做大力的推广。有了药物， 些。 我们需要找到对应的患者，必然带来检测数量的爆发。像我们诺和以及礼来这些大公司，比MDGL这些要大很多，推广起来必然也会更快一 Q：司美格鲁肽作为减重处方药，在美国的院外可获得性如何，如果民众自愿用药很多的话，会不会影响NASH的发病率？减重药的处方说明上，必须用在BMI27及合并糖尿病、心血管等某一种代谢性疾病的人群，没有合并疾病的BMI超过30的人群才可以使用。很多人通过院内处方院外购药来减少购药的复杂性，或者用于变美之类的用途。现在司美格鲁肽现在太火爆一放到药房就会掏空，已经严格限制院外用药，甚至很多医院严格限制处方，每个月能开的剂量都卡的恨死。在海外诺和诺 德已经被英国肥胖协会处罚，禁止再在学术会议上宣传司美格鲁肽的减重效果来促进处方的行为，医生会被作为一个可以控制的靶点，如果发现你乱用了，就会进行相应的处罚，就能限制药物的滥用。所以未来在院外的可获得性上会面临很多的问题，即使未来司美格鲁肽产能充足，也会被各大协会严格限制使用。同时也是使用司美格鲁肽的一个误区，用上这个减肥就那么容易，一切问题都迎刃而解，并不可能，实际的临床问题要复杂的多。 Q：司美格鲁肽目前供应不足的原因是什么，是在原料药方面是其他什么环节？A：目前产能不足不是在原料药，主要是注射装置，注射装置的配件需要非常高的精准度，因为是全球供应链，由于俄乌等 一些列的因素导致供应不足，目前已经在努力解决了。 Q：体重的下降和肝脂下降的关系是如何的，是否有相关的线性关系，另外GLP-1对转氨酶的下降有很大帮助，单个药物是不是无法对肝脏疾病做长期管理？ A：目前并没有充分的学术研究可以对体重的下降和肝脂的下降推导线性关系。但是需要补充的是，特别轻度的早期脂肪肝，并没有带来后续的比如炎症、纤维化等病变的话，减重有一些帮助，但是炎症及纤维化后，使用药物必须要带来相关ANSH症状的改善，比如纤维化的改善甚至逆转，这也是我们为什么要去做NASH三期适应症的研究，并不是说脂肪去掉了，nash所有的问题都迎刃而解了，因为在 这个过程中，患者的肝脏已经造成了不可逆的损伤，是需要一个长期管理的疾病。如果只看肝脏脂肪的含量下降，这个指标太容易了，并不能作为NASH诊断的金指标，我们要看的是纤维化的进展程度。Q：之前FDA扩大FIBROSCAN检测的适应症范围，即从肝病检测扩大疑似肝病，FDA指定FIBROSCAN作为检测管理工具，另外5月份刚刚公布的英国指南推荐 FIBROSCAN进行肝病早期诊断，即在初级诊疗保健阶段就使用FIBROSCAN进行干预，您绝对这两个事件对FIBROSCAN的影响有多大？ A：诺和诺德专家：对于NASH患者而言，没有做相关检查之前是无法确认的，在欧美这些相关指南里的流程里，先进行FIB4筛查，评分中风险及以上人群再进行 fibroscan检查，明确了哪个阶段做什么检查，因为大家都希望说有一个又省钱又有效提高诊断率的东西，因此fibroscan就成为了欧美各大指南推荐的一个不可或缺的、高度认可的诊断方式。目前肝病科和感染科使用会比较普遍，随着NASH药物的上市，我们就可以在更多的科室进行FIBROSCAN的推广，比如你是糖尿病患者，但是高风险人群，我就可以按照指南的路径给你做筛查，再根据检测结果使用相关药物。 孙总：去年六七月份的时候，美国的内分泌协会指南已经把FIBROSCAN作为首选首推的检测工具，另外心脏病协会等等另外一些协会也都把 FIBROSCAN纳入到检测手 段中，这就大规模的拓展了我们整个医疗机构的以及检测人群扩大。第二个，英国医保局的指南就是让fibroscan的使用范围从医院拓展到全英的基层医疗机构，普及到更多的人群，这是一个里程碑式的事件。 主持人：我补充一下，英国目前是800多家医院，全科诊所大概1万多家，美国医院是6000多家，诊所是10万家左右。 孙总总结：感谢张总及诺和诺德专家给整个市场做了一个很好的解读，让大家对事件有了更清晰的认知，总结下来有这么几点： 1、减重药的推广并不会让NASH/NAFID的病人减少或者这个市场就消失了，刚才 诺和诺德专家已经说的比较清晰了，尽管有药品的治疗，这个市场的基础患者人群不但不会减少，反而因为生活方式、中断治疗以及减重药物自身机理的原因，患者基础人群还是会不断增长的。 2、随着各类NASH药物的不断上市，各个药企都会有更多的动力去推动患者的筛查、治疗及管理，这都会带来FIBROSCAN检测的大幅度提高。 3、减重药应用于NASH适应症，随着诺和、礼来这些