创新药专题：前列腺癌广阔市场，精准治疗开疆拓土

创新药专题 前列腺癌广阔市场，精准治疗开疆拓土 西南证券研究发展中心 2023年6月 分析师：杜向阳执业证号：S1250520030002电话：021-68416017 邮箱：duxy@swsc.com.cn 核心观点 前列腺癌患者数量众多，高比例转移性前列腺癌使得死亡率较高。据WHO，2020年，全球前列腺癌114万例，占7.3%，居新发癌症例数第4位，居男性新发癌症病例第2位。根据前列腺癌的发展阶段，可分为局限性前列腺癌、mHSPC、nmCRPC和mCRPC，转移性前列腺癌占新发前列腺癌的比例达54%，早期和晚期比例差别巨大使得我国前列腺癌死亡率相对较高。 治疗策略围绕雄激素信号传导轴，ADT和AR抑制剂是核心疗法。雄激素剥夺治疗(ADT)是晚期转移性前列腺癌患者的主要全身性基础治疗，也是各种新型联合治疗方案的基础。转移性前列腺癌以AR和PARP靶点小分子靶向药物为主。全球前列腺癌药物市场超百亿美元，AR靶向药物占半壁江山。国内前列腺癌药物市场结构与国际存在较大差异，AR抑制剂占比相对较低。美国前列腺癌药物市场以恩杂鲁胺、阿帕鲁胺等AR抑制剂为主，中国市场ADT疗法药物亮丙瑞林、戈舍瑞林仍为前两大品种。 雄激素受体(AR)是前列腺癌中的“金”靶点。前列腺癌治疗策略围绕着雄激素信号传导轴，AR抑制剂为国际主流药物。中国AR抑制剂市场规模相比美日等发达国家仍有较大成长空间，第二代AR抑制剂市场仍处于发展初期，市场份额较低，国产药物瑞维鲁胺mHSPC适应症展现BIC潜力，氘恩扎鲁胺有望成国内首款mCRPC二线治疗AR抑制剂。PROTAC技术有望解决CRPC耐药难题，Arvinas是PROTAC技术先驱，国内海创药业HP518为国内首个进入临床治疗耐药前列腺癌的口服PROTAC分子。 PARP抑制剂精准治疗同源重组修复基因突变(HRRm)的mCRPC。前列腺癌适应症全球仅奥拉帕利和芦卡帕利获批上市，未来竞争将快速加剧。奥拉帕利用于治疗携带同源重组修复（HRR）基因改变的患者，约占20-30%的mCRPC人群，芦卡帕利用于紫杉类方案化疗后进展并携带DDR基因缺陷（BRCA1/2）的患者，约占12%的mCRPC人群。他拉唑帕利联合恩扎鲁胺也在全人群中展现了不错的效果，但HRR基因突变人群中的效果更好。目前，PARP抑制剂国内市场规模已超10亿元，奥拉帕利和尼拉帕利占据97%市场份额。 相关标的：建议关注恒瑞医药、海创药业、百济神州、君实生物、海思科等。 风险提示：行业竞争加剧风险；产品研发不及预期风险；产品商业化不及预期；其他医药行业政策风险等。 1 目录 前列腺癌患者数量众多，高比例转移性前列腺癌使得死亡率较高 1.1前列腺癌年新发患者数量众多，我国初诊中晚期比例高 治疗策略围绕雄激素信号传导轴，ADT和AR抑制剂是核心疗法 雄激素受体(AR)是前列腺癌中的“金”靶点 PARP抑制剂精准治疗同源重组修复基因突变(HRRm)的mCRPC 风险提示 1.2根据前列腺癌的发展阶段，可分为局限性前列腺癌、mHSPC、nmCRPC和mCRPC 2 1前列腺癌患者数量众多，高比例转移性前列腺癌使得死亡率较高 1.1前列腺癌年新发患者数量众多，我国初诊中晚期比例高 前列腺癌居全球年新发癌症例数第4位，居中国年新发癌症例数第9位。据WHO-IARC，2020年全球癌症新发患者1929万例，其中前列腺癌141万例，占7.3%，居新发癌症例数第4位，居男性新发癌症病例第2位；全球癌症死亡患者996万例，其中前列腺癌37.5万例，占3.7%，居癌症死亡例数第8位，居男性癌症死亡人数第5位。我国癌症新发457万例，其中前列腺癌11.5万例，占2.5%，居新发癌症例数第9位，居男性新发癌症病例第6位；我国癌症死亡300万例，其中前列腺癌5.1万例，占1.7%，居癌症死亡例数第12位，居男性癌症死亡人数第7位。 Prostate 115426（2.5%） 2020年中国新发肿瘤患者数量及占比 2020年全球新发肿瘤患者数量及占比 ） Prostate 115426（4.7% 2020年中国新发男性肿瘤患者数量及占比 2020年全球新发男性肿瘤患者数量及占比 数据来源：WHO-IARC，西南证券整理3 1前列腺癌患者数量众多，高比例转移性前列腺癌使得死亡率较高 万人） 美国前列腺患者新发病例数及增长率 全球前列腺患者新发病例数及增长率 我国前列腺癌年发病例数呈现上升趋势。2015年我国前列腺癌新发病例有60300例，死亡病例约26600例 ，总体发病率为10.23/10万人，死亡率为4.36/10万人 。2020年我国前列腺癌发病率约15.6/10万人，新发病例超11万例，死亡人数超5万人。 美国前列腺癌的年发病例数仍在缓慢上升。2015年美国前列腺癌的新发病例数为22.1万人，2017年减少到16.3万人,2017年开始前列腺癌新发病例数逐年增加。自2013年以来，区域性前列腺癌的诊断率每年增加4%，并且转移性前列腺癌诊断率比例从2007年的3.9%增加到2018年的8.2%。这可能是由于前列腺特异性抗原（PSA）检测率的下降。 中国前列腺患者新发病例数及增长率 万人） （ （ 数据来源：国际癌症研究机构，美国癌症学会，国家癌症登记中心，弗若斯特沙利文，西南证券整理4 1前列腺癌患者数量众多，高比例转移性前列腺癌使得死亡率较高 1.1前列腺癌年新发患者数量众多，我国初诊中晚期比例高 中国仅有3成前列腺癌在局限性阶段(早期)发现，晚期患者比例高使得我国前列腺癌死亡率相对较高。以美国为例，2020年初诊前列腺癌患者中，临床局限性病例占76%，局部淋巴结转移病例占13%，远处转移病例仅占6%（其余5%为未知分期病例）。而中国仅1/3的初诊前列腺癌患者属于临床局限性前列腺癌，初诊时多数患者已处于中晚期。 中国的前列腺癌5年生存率显著低于美国以及日本。大多数国家前列腺癌的5年生存率在80%以上，美国高达97.4%。就亚洲国家来说，日本前列腺癌的5年生存率与美国的差距较小，为93.0%，但中国前列腺癌的5年生存率与美国差距明显，只有69.2%，导致这种巨大差异的关键就在于早期筛查。 2020年中美前列腺癌发病类型对比 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 临床局限性中晚期（转移） 中国美国 中国、美国和日本前列腺癌患者5年生存率对比 数据来源：前列腺癌筛查中国专家共识（2021年版），柳叶刀，西南证券整理5 1前列腺癌患者数量众多，高比例转移性前列腺癌使得死亡率较高 1.2根据前列腺癌的发展阶段，可分为局限性前列腺癌、mHSPC、nmCRPC和mCRPC 局限性前列腺癌：局限于前列腺包膜内，无已知淋巴结和远处转移的前列腺癌。由于早期前列腺癌无明显症状或受检测手段的限制等原因，大部分患者确诊时已处于晚期。 转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）：指初次诊断没有接受内分泌治疗，但已经有转移，此时肿瘤处于对激素和去势依然敏感的阶段。通常采用ADT治疗或ADT联合新型内分泌药（NHA）的二联方案治疗。初诊时前列腺癌患者多为激素敏感性，但是经过内分泌治疗18～36个月后会进展为去势抵抗性。 非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）：在维持去势状态下，仅存在前列腺特异性抗原（PSA）持续升高，且尚未出现传统影像学（骨扫描、CT、MRI等）确认的远处转移 转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）：指在nmCRPC的状态下发生了远处转移。 1 2 UrolOncol的一项研究纳入了2013-2016年期间16个国家的2859名mCRPC患者，发现前列腺癌症进展到mCRPC阶段主要有4条路径，“局限性前列腺癌→mHSPC→mCRPC”路径占比最高，为35%。 前列腺癌进展到mCRPC的4条路径 局限性 前列腺癌 局限性 前列腺癌 局限性 前列腺癌 mHSPC 平均接受ADT治疗18~24 个月后进展 35% nmCRPC 1/3患者在2年内转移， 60%患者在5年内转移 10% 27% mCRPC mHSPC 28% 3 4 数据来源：VerryC,etal.UrolOncol，前列腺癌筛查中国专家共识（2021年版），中华泌尿外科杂志，西南证券整理6 1前列腺癌患者数量众多，高比例转移性前列腺癌使得死亡率较高 1.2根据前列腺癌的发展阶段，可分为局限性前列腺癌、mHSPC、nmCRPC和mCRPC 中国仅1/3的初诊前列腺癌患者属于临床局限性前列腺癌，转移性前列腺癌占新发前列腺癌的比例达54%。 发表在NEJM的研究显示，在局限期前列腺癌中，DNA损伤修复基因胚系突变频率较低（4.6%），但在转移性前列腺癌中，高达11.8%的患者携带DNA损伤修复基因胚系突变，包括BRCA2（突变率5.3%）、ATM（突变率1.6%）、CHEK2（突变率1.9%）、BRCA1（突变率0.9%）、RAD51D（突变率0.4%）和PALB2（突变率0.4%）。 DNA损伤修复基因胚系突变频率（2020年） 按疾病进展阶段分类（2020年） 11.5万 前列腺癌(15.6/10万) 前列腺癌 11.5万(15.6/10万) 3.8万 (33.3%) 局限期前 列腺癌 转移性前列腺癌(mPCa) 6.2万 (54%) 局限性前列 腺癌 非转移性去势抵抗性前 列腺癌 转移性前列 腺癌 6.2万 (54%) 携带DNA损伤 修复基因胚系 突变mPCa 0.7万 (11.8%) 3.8万 (33.3%) 转移性激素敏 感性前列腺癌 转移性去势抵 抗性前列腺癌 BRCA2 BRCA1 ATM CHEK2 RAD51D PALB2等 0.31万0.05万0.1万0.11万0.02万 （5.3%）(0.9%)(1.6%)（1.9%）（0.4%） 数据来源：WHO，国家癌症中心，中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识，NEJM,西南证券整理7 1前列腺癌患者数量众多，高比例转移性前列腺癌使得死亡率较高 1.2.1mHSPC、nmCRPC和mCRPC的鉴别诊断 高瘤负荷和低瘤负荷转移性激素敏感性前列腺癌的定义区别 转移性激素敏感性前列腺癌可以定义为：发现转移时尚未行内分泌治疗的晚期前列腺癌。根据CHAARTED研究将转移性激索敏感性前列腺癌分为高瘤负荷和低瘤负荷。高瘤负荷的定义：出现≥4个骨转移灶(其中1个骨转移位于盆腔或脊柱以外)或出现内脏转移，不含以上因素则定义为低瘤负荷。 高瘤负荷转移性激素敏感性前列腺癌 低瘤负荷转移性激素敏感性前列腺癌 定义 出现≥4个骨转移灶(其中1个骨转移位于盆腔或脊 柱以外)或出现内脏转移 不含高瘤负荷所述因素 非转移性和转移性去势抵抗性前列腺癌的诊断区别 前列腺特异性抗原（PSA）是前列腺腺泡和导管上皮细胞合成分泌的一种具有丝氨酸蛋白酶活性的单链糖蛋白，正常生理条件下，PSA主要局限于前列腺组织中，血清中PSA维持在低浓度水平。当前列腺发生癌变时，正常组织破坏后，大量PSA进入机体的血液循环使血清中PSA升高。PSA半衰期为2～3天。血清总PSA＞4ng/ml为异常，此外，通过超声或者其他方法测定前列腺体积，再计算PSA密度，PSA密度越大，具有临床意义的前列腺癌的可能性越大。 非转移性去势抵抗性前列腺癌 转移性去势抵抗性前列腺癌 睾酮去势水平 ＜50ng/dl或1.7nmol/L ＜50ng/dl或1.7nmol/L PSA进展 PSA＞2ng/ml且相隔1周连续3次较基础升高＞50% PSA＞2ng/ml且相隔1周连续3次上升，2次大于最 低值50% 影像学进展 骨扫描或CT、MRI扫描未发现远处转移 骨扫描提示≥2处新发骨病灶：CT或MR提示软组织病灶进展 备注 - PSA进展和影像学进展满足其中之一即可 数据来源：2022CSCO前列腺癌临床指南，西南证券整理8