2023全球中枢神经市场现状及投资机会

链接中国与海外医健创新 178 全市球场中现枢状神及经投资机会 作者：徐子宜、陈纯、戴有文 盘点中国神经系统药销售TOP10 前言 在风险投资基金广泛活跃于生物医药领域的当下，肿瘤药物研发企业如雨后春笋般出现，但数百亿规模的神经药物领域相对未受到太多关注。近期黄渤主导的 《忘不了餐厅》持续热播，收视率大涨，这部以综艺性质上映的节目真实地向公众展示了阿尔兹海默症 （俗称老年痴呆症）的老人生活，这一疾病和社会话题进一步得到了更多人的关注。 而当代年轻人生活节奏越来越快，工作压力也越来越大，失眠、焦虑、抑郁症等精神类疾病发病率也日趋增高。刚过去的2020年10月10日是第29个世界精神卫生日。因此美柏将本月确定为“神经系统药物 ▲图片来源：《忘不了餐厅》剧照 主题研究月”，后续将为大家盘点国内及国外神经系统尤其是中枢神经系统（CNS）药物市场及投资机会。本期作为第一期先为大家分享“2019年中国神经系统TOP10药物”。 一、神经系统疾病分类 神经系统疾病主要指发生于中枢神经系统、周围神经系统、植物神经系统的以感觉、运动、意识、植物神经功能障碍为主要表现的疾病。中枢神经系统(CentralNervousSystem,CNS)由脑和脊髓组成，是人体神经系统最主要的部分。约翰霍普金斯研究所将中枢神经系统的受损划分为以下几种情况：感染、血管疾病、结构性疾病、功能障碍、退化症、肿瘤。 以上疾病其他学科存在一定交叉，如脑卒中也属于心 ▲图1：神经系统疾病分类 来源：约翰霍普金斯研究所，美柏医健 脑血管类疾病，脑癌则分属于肿瘤类疾病，而国内CNS疾病的定义通常按照治疗科室精神科（心理科）、神内科（脑外科）分为精神和神经两大类。 二、中国神经系统药物及企业盘点 神经系统疾病用药主要集中在精神刺激和益智药、抗抑郁药、解热镇痛药、止痛药、精神安定药、催眠镇静剂、抗癫痫药、抗帕金森氏病药等。 根据最新发布的中国药学会《2019医院用药监测报告（化学药品与生物制品部分）》数据，2019年神经系统药物使用金额情况（TOP10）药品分别为地佐辛、丁苯酞、丙泊酚、奥拉西坦、右美托咪定、依达拉奉、脑苷肌肽、神经节苷脂钠、七氟烷、瑞芬太尼【1】。 ▲图2：2019年神经系统药物使用金额情况（TOP10）来源：中国药学会，NMPA，美柏医健 1、扬子江地佐辛稳居镇痛药市场第一 2019年中国公立医疗机构终端止痛药市场规模接近184亿【2】。从市场格局来看，销售额超过10亿元的药企有3家， 2019年合计销售额超过104亿元，市场份额也涨至57%左右。Top3企业中，一家为拜耳，另外两家均为国产企业，分别是扬子江药业和恒瑞。 地佐辛注射液是扬子江药业集团在止痛药领域的主打产品，2015-2017年有快速攀升的态势，2018-2019年上涨态势放缓。近期，不少省份都公布了地方医保的“清退”细则，预计地佐辛注射液未来的销售会受到一定程度的影响，加上2019 年底南京优科制药的6类仿制也获批上市了，扬子江这个60亿大品种未来将走向何方，我们拭目以待。 2、丁苯酞作为1类创新药独占脑卒中市场 丁苯酞作为石药重磅产品，于1999年以5000万元从中国医学科学院买来其专利，于2005年NMPA批准上市，商品名 为恩必普，成为我国心脑血管领域首个1类新药。从近5年销售情况来看，丁苯酞销售收入从2015年的17亿元增长至 2019年的56亿元，预计2020年会破60亿元。 值得一提的是，天士力生物的普佑克（注射用重组人尿激酶原）针对治疗急性缺血性脑卒中（AIS）的B1140项目也已经处于临床三期，其2018年针对治疗急性ST段抬高型心肌梗死适应症的销售额约为2.4亿人民币。 ▲图3：丁苯酞历年销售额数据来源：CPhI制药在线【3】 3、丙泊酚原研独占市场，盈科生物首家过评 丙泊酚中/长链脂肪乳注射液是一种快速短效的静脉麻醉药，被广泛应用于围手术期的麻醉诱导、麻醉维持，以及ICU病房的镇静。丙泊酚中/长链脂肪乳注射液在2019年样本医院销售规模为15.25亿元【4】，其中原研费森尤斯卡比仍占市场大头，本土企业广东嘉博制药占比10.16%，预估丙泊酚全国市场规模大概在50亿左右。 2020年10月9日，NMPA官网发布批件，江苏盈科生物按照新注册分类4类申报的「丙泊酚中/长链脂肪乳注射液」 获批上市，成为该品种首家过评。同时还有12家企业正在申报，其中同类产品4类申报的有扬子江药业集团、四川科伦药业、江苏恒瑞医药等，按照一致性评价申报的企业仅有广东嘉博制药、四川国瑞药业，未来丙泊酚市场将迎来本土企业的抢占。 ▲图4：江苏盈科生物丙泊酚获批数据来源：NPMA【5】 4、奥拉西坦仅亚洲在售，销售额突破50亿 奥拉西坦（oxiracetam）属于脑代谢改善剂。奥拉西坦及其同类药物可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢，可通过血脑屏障刺激特异性中枢神经通路，改善智力和记忆。功能主治为适用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍。 但在1995年，奥拉西坦由于没有通过II期临床试验 ，因此未被FDA批准上市，2010年欧洲神经病学会联盟发布的AD治疗指南也指出，目前暂时没有充分的证据支持使用西坦类药物预防或治疗AD。目前全球范围内只有亚洲有奥拉西坦销售，主要是在中国和韩国。 根据PDB数据，2019年全国样本医院奥拉西坦销售额为12.80亿元，同比下降13.84%，但实际销售额预测仍有50亿元。国内奥拉西坦生产企业有近10家， ▲图5：奥拉西坦市场份额（2019）来源：PDB数据 其中销售占比前3的分别是石药欧意药业（41.60%）、世信药业（22.35%）、三联药业（20.49%），三家销售额占比合计高达84.44%。 5、右美托咪定恒瑞主导，扬子江进入集采来势汹汹 右美托咪定是一种独特的镇静药物，它可以使患者处于保留意识的镇静状态中，并不引起呼吸抑制。其原研是由OrionPharma（芬兰）公司和Abott（美国）公司合作研发的α2-肾上腺素受体激动剂，于2000年3月获得美国FDA批准上市，商品名为“Precedex”，未在我国上市。2009年江苏恒瑞首仿此药并被批准在国内上市。2019年样本数据医院市场份额为 10.19亿元，同比增长17.85%，市场主要由恒瑞医药（51.43%）、扬子江（36.07%）、恩华药业（7.07%）三甲占据。2018年12月，药品“4+7”带量集中采购启动，右美托咪定生产厂家中，扬子江药业的盐酸右美托咪定注射液（2ml:0.2mg）中标，中标价为532元/4支（133元/支）。恒瑞医药的盐酸右美托咪定注射液由于暂未过一致性评价，所以未能参与竞标。而因进入集采的只有扬子江1家，因此竞争环境对扬子江药业开拓市场非常有利，进一年市场占有率突破36%。 ▲图6：右美托咪定市场份额变化（2018vs2019）来源：PDB数据美柏医健 6、先声引领依达拉奉市场，新药获批 依达拉奉原研药由三菱田边研发，于2001年在日本上市。先声药业的依达拉奉（商品名：必存）早在2003年已经在国内获批上市，是用于治疗脑卒中的首仿药，也是国内首个获批上市的依达拉奉注射剂。2019年全国销售额为9.37亿元，占公司总营收18.6%。目前国内共有先声药业、山东罗欣、华润双鹤、扬子江药业、齐鲁制药等十多家药企拿到了依达拉奉注射剂的生产批文，适应症均为脑卒中。不过，已申请一致性评价的厂家有先声东元、齐鲁制药、吉林博大、扬子江等9家。 值得一提的是，2020年7月，先声药业1类新药「依达拉奉右旋莰醇注射液」的上市申请（受理号：CXHS1800032）已经变更为"在审批"。29日正式获批上市。依达拉奉右旋莰醇注射液是先声药业历经13年自主研制开发的具有自主知识产权的1类创新药，该药以4:1的配比组合科学配伍了两种活性成分（依达拉奉和右旋莰醇），应用两种成分清除自由基、抗炎以及改善血脑屏障通透性等多重作用机制，可显著降低和改善急性缺血性脑卒中引发脑神经损伤【6】。 ▲图7：依达拉奉右旋莰醇注射液注册进度来源：NMPA 7、脑苷肌肽/神经节苷脂钠被监管限用，市场下滑明显 2019年7月1日，第一批国家重点监控合理用药药品目录公布，20个品种中，常年雄踞神经系统用药销售额前列的神经节苷脂、奥拉西坦、脑苷肌肽均名列其中。实际上，由于辅助用药监管、医保控费等政策的出台，这些药品在近两年已经出现了明显的销量下滑。其中神经节苷脂下滑是10个产品中最明显产品，同比下滑42.19%。神经节苷脂的前五大生产厂家为齐鲁制药（60.03%）、哈尔滨医大药业（14.22%）、西南药业（7.16%）、北京赛升药业（5.73%）和长春翔通（5.10%），而脑苷肌肽下滑5.09%，市场为四环医药100%独家占有。 8、恒瑞主导国内七氟烷市场，同步进军美国市场 吸入用地氟烷为神经系统药物，用于住院和门诊成年患者麻醉诱导和/或麻醉维持，及婴儿和儿童的麻醉维持，由雅培公司原研，1995年6月在美国上市。 2019最新样本医院数据显示，实现同比增长13.93%，中国公立医疗机构终端的销售额逐年增长。从竞争格局看，恒瑞医 药以58.69%的市场份额位居首位，日本丸石制药（Maruishi）以20.81%的市场份额紧接其后。恒瑞七氟烷制剂出口值得关注，2015年11月15日晚间公告称，公司产品“吸入用七氟烷”通过美国FDA认证【7】，是美国第三家七氟烷企业， 在此之前，美国七氟烷市场8年没有批准新的企业进入。国内券商预计恒瑞七氟烷将在美国市场占据20%的份额，贡献利润超亿元。 9、芬太尼事件，揭秘龙头人福医药 2018年12月2日下午，人福医药（600079.SZ）发布临时公告称，称宜昌人福没有任何芬太尼类物质（中间体、原料或制剂）出口到美国。 芬太尼为阿片受体激动剂，属强效麻醉性镇痛药，药理作用与吗啡类似，适用于各种疼痛及外科、妇科等手术后和手术过程中的镇痛。芬太尼的效价为吗啡的60-80倍，舒芬太尼于1970年合成，瑞芬 太尼于1990年合成，而芬太尼与舒芬太尼、瑞芬太尼的效价比为1:12和1:1.2。其中舒芬太尼由于其心血管作用更为稳定，尤其适合心血管麻醉，而瑞芬太尼药物消除不受肝肾功能影响，肝肾功能不全者适用。舒芬太尼和瑞芬太尼近几年增长较快，尤其是小医院，已经成为两者的重要市场。据米内网重点城市公立医院化学药终端竞争格局数据，人福 ▲图8：恒瑞医药吸入用七氟烷通过FDA认证来源：恒瑞医药公告 医药占据了舒芬太尼70%以上的市场，瑞芬太尼超过90%的市场，虽然恩华的瑞芬太尼注射剂2014年9月获批上市，短时间也无法超越人福的龙头地位。未来人福、恩华、国药有望通过良性竞争，共同做大市场。 10、抗癫痫、抗抑郁、抗精神病领域迎来国产替代。 抗癫痫药市场，TOP3药物丙戊酸钠、左乙拉西坦、奥卡西平分别被赛诺菲（德巴金）、优时比（开浦兰）、诺华（曲莱）等外资药企所占据。抗抑郁药市场，TOP3药物艾司西酞普兰、舍曲林、文拉法辛分别被灵北制药（来士普）、辉瑞制药（左洛复）、辉瑞制药（怡诺思）占据了主导地位，礼来的度洛西汀（欣百达）紧随其后，其中丹麦灵北制药的草酸艾司西酞普兰片销售额位居首位，同样是外企主导。抗精神病药领域，TOP3药物奥氮平片、盐酸右美托咪定注射液、富马酸喹硫平片，豪森超越礼来主导奥氮平市场，恒瑞医药主导右美托咪定市场，绿叶因收购阿斯利康富马酸喹硫平而主导市场，至此抗精神病药由本土企业主导。 整体而言，以上三个领域都在从外企主导，向本土企业积极仿制进军，最终向本土企业快速抢占市场演变，抗癫痫、抗抑郁、抗精神病领域将引来诸多市场机遇。 三、总结 1、强者恒强稳步增长，新玩家蓄势待发。 地佐辛（镇痛）、丁苯酞（脑卒中）分别为扬子江、石药集团两家国内大型药企的独家重磅品种，医保支付及销售推广使其市场保持稳定增长，短期暂无药企能撼动其市场。但南京优科生物去年11月地佐辛获批上市，