2023全球医美产业研究及投资机会

链接中国与海外医健创新 84 全产球业医研美究及投资机会 作者：袁梦婕、戴有文、Ginger 盘点全球最新防脱发产品 国家卫健委发布的脱发人群调查显示，全国脱发人群高达 2.5亿，已超过了单身人群。可见相比“脱单”，脱发问题更加严峻，已经成为全民“群体性焦虑”事件。 《艾媒咨询》2019年最新数据显示【1】，脱发人群中男性是稳稳的中流砥柱，约1.63亿。同时，越来越多的女性也面临着脱发，占比已超过35%，约0.88亿。更令人担忧的是，脱发人群有明显年轻化趋势，60%的人25岁就出现脱发现象；阿里零售平台购买和脱发产品相关的主要买家也主要集中在80后（38.5%）和90后(36.1%)。 作为脱发界领军人物潘石屹18年在分享会上也拿自己的发际线调侃。介绍李彦宏时，潘石屹表示这是最帅的一张照片，原因是李彦宏头发好，并宣称“拍照头发非常重要，所以像我这样的永远拍不好照片”。 事实上，脱发这件事情古往今也给帝王将相带来了极大困扰。凯撒大帝就曾深怀执念，穷其所有想让头发长回来，还尝试过研碎的小鼠、马牙以及熊脂为药引子的重口味秘方。 ▲图片来源：知乎@HeyBro硬核男士 难怪statista统计数据显示，预计2020年植发手术中国市场将达到208亿元人民币，是2016年四倍多。然而，植发手术不光是技术活，也是体力活，全靠人工操作，特别是提取毛囊和毛囊重塑，这精细的体力劳动需要至少4个小时。 为了一头浓密的秀发，几小时的手术时间一般人自然愿意“支付”，但动辄好几万的高昂植发手术费用让不少人望而却步。抱着务实的态度，本文将重点介绍全球非植发亲民产品。 一、米诺地尔和非那雄胺能否拯救你的发际线？ 中药生发水“章光101”和“霸王”成为脱发人的南柯一梦后，两款美国食品药品管理局(FDA)批准的西药强势进入中国市场。一种是外用的米诺地尔，同时适用男性和女性患者。另一种是针对男性患者的口服非那雄胺。全球每年消耗这两种药及衍生产品达到上千亿规模，治秃购买力可见一斑。 ▲左图：米诺地尔和非那雄胺同时使用；右图：米诺地尔单用图片来源：AmJClinDermatol.2019Feb;20(1):147-153. 起初米诺地尔是被用于治疗高血压，研究人员意外发现该药也可以促进头发生长。米诺地尔是最早批准的脱发药物 （1988年），能增加毛囊上皮细胞的增值和分化。 尽管米诺地尔具有出色的安全性，但药效不是非常理想，并且一旦中止治疗会迅速恢复到治疗前脱发模式。 因此，米诺地尔比较适宜早期雄激素性脱发和小面积脱发患者，通常女性的反应比男性好（下图）。米诺地尔以2％或5％出售，5％更有效。但对女性患者来说，高浓度并不能明显提高药效，还会导致副作用（比如面部多毛发），因此只有2%米诺地尔获批。 ▲临床实验结果 数据来源：DrugDesDevelTher.2019;13:2777–2786 米诺地尔美国获批的药物叫Regaine，畅销全球。蔓迪是最早批准的国产米诺地尔，同一时期获批的还有达霏欣。除此之外，在研还包括凝胶、硫酸米诺地尔溶液、口服米诺地尔等，旨在加强米诺地尔的吸收及药效。 ▲国产获批产品 数据来源：国家药品监督管理局 相比米诺地尔，非那雄胺的治疗机理更为清楚，是通过靶向5α-还原酶达到抑制头皮中双氢睾酮（DHT：dihydrotestosterone；一种雄性激素）的形成。男同胞们雄性荷尔蒙爆棚时，睾酮会被5α-还原酶转化成DHT，头皮中形成的大量DHT会使头发毛囊萎缩、退化，最终导致脱发。 ▲DHT导致脱发 数据来源：https://examine.com/ 在一项大型临床试验中【2】，2561名非那雄胺受试男性中2230名（87.1％）有观察到头发增长，其中大幅度增加的占11.1％，中度增长36.5％，微量增长为39.5％。然而近来有几例使用非那雄胺相关的不可逆性不良事件报道，随后非那雄胺处方数量有所降低【3】。 和非那雄胺类似的度他雄胺也是5α-还原酶抑制剂，2011年进入中国，四川国为制药的仿制药也在2020年 1月上市。值得指出的是，官方批准（日韩除外）度他雄胺是用于治疗良性前列腺肿大，而不是脱发。 虽然没有获批，不少临床实验显示度他雄胺的增发效果 更优于非那雄胺【4】。主要原因有二：1）非那雄胺只抑制II型5α-还原酶(只存在于前列腺以及生殖系统、皮肤、毛囊里)，度他雄胺却不挑食，I型和II型通吃；2）度他雄胺的半衰期更长（血液中药物浓度减低到二分之一所花费的时间），为5周左右，而非那雄胺的半衰期只有 6到8个小时。所以5mg非那雄胺可以减少血液中70%的DHT，而0.5mg的度他雄胺可以减少血液中93%的DHT【5】。 效果这么好还不获批，是什么原因？ 相比度他雄胺，非那雄胺是较老的药，1980年代获得了专利。1992年美国批准度他雄胺作为良性前列腺增生症的治疗方法，1997年批准治疗男性脱发。而度他雄胺1996年才获得专利，2001年获批治疗前列腺肿大。这个时候，市场已经稳稳的被非那雄胺占据，想要进入难上加难。再者，度他雄胺抑制的I型5α-还原酶受体还广泛存在于脑部，肝脏等器官，存在不可预知的风险。 所谓鱼与熊掌不可兼得，度他雄胺和非那雄胺都有一定的副作用，包括性欲减弱，勃起功能障碍，射精障碍等【4】。非那雄胺停药一周后性欲减弱的情况就会消失，度他雄胺因为半衰期更长，恢复期也更长。 站在降低副作用角度，各大企业也在积极尝试非那雄胺局部用药的可能性【6】，比如皮肤喷雾式非那雄胺ALM12845。虽然临床结果并没有显著优势，2019年9月还是提交了外用非那雄胺的营销授权申请，预计今年或者明年初正式上市。 二、盘点全球最新在研生发产品 1.“人民的希望”JAK抑制剂（75％到90％头发再生长） 美国批准的JAK抑制剂包括治疗血液疾病的芦可替尼和治疗类风湿关节炎的托法替尼、巴瑞克替尼、乌帕替尼等。有趣的是，JAK细胞途径可通过干细胞激活，分裂和分化促进细胞再生，进而唤醒受抑制的毛囊发育。 近期最受关注的JAK抑制剂是CTP-543。CTP-543是Concert公司通过氘代化学技术修饰芦可替尼而来。芦可替尼经氘化学修饰后，人体药代动力学发生改变，减慢代谢，延长半衰期和生物利用度，而不会影响受体的选择性或效力。 2020年Concert公布的临床二期结果显示，与安慰剂组相比，每天服用两次8或12毫克的受试者在24周时实现了超过75％到90％的头发再生长。Concert计划今年第4季度启动CTP-543的III期临床研究，在美国、加拿大和欧洲招募大约700例受试者。 ▲图片来源：公司公开资料 国内公司泽璟制药开发的氘代JAK抑制剂有口服片剂和外用乳膏剂，目前正在开展临床试验。 2.神奇的肉毒杆菌毒素（80%受试者有良好生发效果） 一项研究表明肉毒杆菌毒素对于男性雄激素源性脱发可能是一种有效的治疗方法，肉毒杆菌毒素可使头皮肌肉松弛增加血流量。这项研究的10位患者每位患者头皮30个部位分别注射了5单位的肉毒杆菌毒素。24周后，其中八名患者显示了良好的生发效果【7】。 ▲图片来源：JCutanAesthetSurg.2017Jul-Sep;10(3):163–167. 3.FOL-005乘风破浪姐姐们的福星 “Follicum相信它的治疗方法特别适合女性，因为是通过全新的方式刺激毛囊”。 在脱发产品严重性别不平衡的背景下，位于瑞典的Follicum公司为女同胞们打抱不平，积极研发一款名为FOL-005的产品。 FOL-005是一种以人蛋白骨桥蛋白（和头发生长相关）为基础的合成肽，被认为是一种潜在的“一流”治疗，可能成为米诺地尔和非那雄胺的有力竞争者。在2018年的一项临床研究，最高剂量受试者的毛囊数量显著增加了11％。2020年6月份已经启动了临床二期试验。 4.Clascoterone一石二鸟，同时治疗脱发和痤疮？ 名为CB-03-01的产品可以阻断DHT与毛囊雄激素受体的相互作用，然而即将获批的疾病不是脱发，而是痤疮！ 如果获得批准，CB-03-01（1%clascoterone）将成为近40年来第一种具有新作用机制的痤疮药物，可 同时适用于男性和女性患者。针对脱发的产品是7.5%clascoterone，正在计划的临床二期专门针对女性给患者的临床研究。 不知道是不是公司美女CEO戴安娜·波特有私心，为自己的一头秀发未雨绸缪？ ▲CassiopeaCEO戴安娜·波特图片来源：领英 5.RU58841只能在印尼购买的神秘产品 1990年代初期，法国科学家合成了一种新型外用抗雄激素局部外敷药物RU58841。RU58841能和DHT受体竞争性结合，从而阻止DHT附着于受体并导致脱发。短尾猕猴实验显示，低剂量RU58841可再生毛发【8】。 ▲RU58841作用机理 数据来源：http://www.ru-58841.com/ RU58841之后被一家叫ProStrakan的公司收购以后改名为PSK3841，并2005年申请了临床二期实验 （ISRCTN49873657）。摩根士丹利发布的报告显示，RU58841的临床早期结果和非那雄胺相当，市场价值在100-200百万美元之间。可非那雄胺已经投放市场，口服比外敷更加方便，并且RU58841的专利也快要过期。因此Prostrakan最终未能找到RU58841的合作伙伴，因为财务原因而终止开发，如今只在印度尼西亚销售。 ▲RU58841增发效果图 数据来源：http://www.ru-58841.com/ 6.前列腺素F2α(PDF2α)类似物（168天增发数：51根 /平方厘米） 拉坦前列素是一种PDF2α类似物，该类似物具有促进毛 发生长的能力【9】。拉坦前列素最先是用于治疗青光眼，治疗过程中意外发现患者睫毛的长度，厚度和色素沉着有增加。2012年，一项纳入16名Ⅱ～Ⅲ级雄激素源性脱发患者的随机双盲对照初步研究表明，连续24周外用 0.1%拉坦前列素可显著增加毛发密度【10】。 ▲安慰剂（A：基线；C：24周））和拉坦前列素（B：基线；D：24周）图片来源：JAmAcadDermatol.2012May;66(5):794-800 在一项研究治疗雄激素源性脱发患者的超标签试用(off-label)药物发现，拉坦前列素相比其他药物（包括“大宝特效生发灵”），有绝对的优势。 ▲数据来源：ClinDrugInvestig.2019Mar;39(3):233-239. 激素源性脱发设备HairMaxLaserComb®，随后2011年批准了治疗女性患者。2009年110受试者为期26周的临床数据来看，使用HairMaxLaserComb®治疗的受试者平均毛发增加19.8根/平方厘米，而对照组减少了7.6根/平方厘米【11】。 ▲图片来源：ClinDrugInvest2009;29(5):283-292 8.激活Wnt信号通路，诱导新毛囊生成（135天增发数： 10.1根/平方厘米） 正常的头发新陈代谢涉及大量的分子信号，其中就包括Wnt通路。Wnt途径的激活能诱导内源性真皮祖细胞分化为头发隆起，从而引发新毛囊的形成。Samumed公司开发的SM04554能激活Wnt信号，在临床二期试验显示，0.15%的SM04554局部用药效果比0.25％好，但整体效果不是很明显。 ▲数据来源：Samumed官网 其他的PGF2类似物包括马前列素（商品名Latisse™和Lumigan™），以及PGD2受体口服拮抗剂AM211（商品名，Setipiprant™）。 7.脱发设备HairMaxLaserComb®（182天增发数： 19.8根/平方厘米） 2007年，美国FDA批准了波长为655nm的治疗男性雄 本文作者：Ginger博士 美柏医健投资分析总监，德州医学中心及哥伦比亚大学咨询俱乐部顾问。曾就职霍华德•休斯医学研究所及MD安德森癌症中心，期间参与的肿瘤脑转移临床前研究