2022中国ADC药物行业短报告

2022年中国ADC药物行业短报告 生命健康系列研究 众诚智库出品 2022.12 目录 CONTENTS 01/ADC药物定义及特点 02/ADC药物的发展历程 03/ADC药物的技术演进 04/ADC药物的政策环境 05/ADC药物行业产业链 06/ADC药物的市场规模 07/ADC药物的研发现状 08/ADC药物盘点及企业 1.定义及特点：ADC药物集合靶向性与杀伤性的“Magicbullets” ADC抗体偶联药物定义：ADC（AntibodyDrugConjugate）药物是通过linker将单抗和毒性药物分子偶联在一起，利用抗体的特异性靶向 运输药物分子到靶组织发挥作用，降低药物的系统性毒副作用，提高药物治疗窗和拓展抗体治疗潜能 ADC由单克隆抗体、连接子和载药三部分构成，ADC通过单克隆抗体特异性地结合肿瘤细胞表面高表达的靶抗原，形成ADC-抗原复合物，然后通过网格蛋白（clathrin）介导的内吞作用进入细胞，使载药进入肿瘤细胞发生药力从而杀死肿瘤细胞；因此，在肿瘤治疗领域ADC既能具有靶向的高度选择性，又具有化疗的强大杀伤力，被称之为“魔法子弹(magicbullet)”“生物导弹” ADC化学结构及作用机理 资料来源：公开资料整理，众诚智库 ADC药物与其他治疗方法的对比 治疗方法 优势 局限性 手术 局部快速切除肿瘤组织，减瘤见效快，治疗过程简单经济负担较轻 对微小或转移病灶无效，肿瘤病人生存率较低 放疗、化疗 局部减轻肿瘤病灶，减瘤见效快，治疗过程简单，经济负担轻 损伤正常组织，副作用明显，患者耐受性差 小分子靶向药 治疗具有选择性，对适应症疗效显著，可口服 治疗范围狭窄，易产生耐药性。难以作用于蛋白相互作用 单抗药物 特异性强，可以作用于蛋白相互作用，副作用小，开发成功率高 抗原表达量低的患者治疗效果不好，不能口服，不能作用于细胞内靶点 ADC药物 在抗体药物高特异性的基础上，增加了对肿瘤具有更强杀伤力的细胞毒性小分子药物 由于当前技术的局限性，部分ADC药物稳定性不足，易造成脱靶效应 1.定义及特点：ADC药物的构建核心由三要素组成，研发壁垒较高 ADC的结构包括抗体、连接子、细胞毒素三个构成要素。其中，抗体部分使用的是高度靶向特异性强的单抗，实现了对肿瘤的精准靶向； 细胞毒素部分使用的是高毒性的小分子毒素，加强了肿瘤的杀伤能力 连接子-毒素化合物及偶联方式是核心要素。ADC药物的抗体选择是无限的，而目前连接子、连接方式及毒素种类是有限的。不同的构成要素、不同的偶联方式，都会影响到ADC药物最终的临床效果。因此，如何进行结构设计，就成为了ADC药物研发的核心 五大要素 关键功能 重要挑战 靶点 靶向目标细胞    抗体 靶向运输毒素    连接子 连接抗体和毒素，在细胞内 释放毒素     毒素 释放后杀死细胞 靶点有高特异性且不易脱落表达密度高 具有内化特点 低免疫原性 具有较长半衰期 核酸的抗体亲和力及控制 高稳定性，不在血液中脱落 降低脱靶毒性极性和药效产品的均质性 具有较强杀伤力 不会细胞内降解 半衰期短 ADC结构示意图 偶联方式 控制药物均一性，影响载药量 最优DAR(药物/抗体比率)值 定点偶联（新一代偶联技术） 资料来源：公开资料整理，众诚智库 2.发展历程：ADC药物经历100年曲折发展，2019年后进入爆发阶段 ADC药物概念由来已久，最早在1900年由PaulEhrlich首次提出，但过往受限于其合成需要较高的技术门槛和长期=的脱靶、特异性抗原的发现等技术难题，ADC长期停留在概念阶段；随着2013年罗氏的恩美曲妥珠单抗（T-DM1）上市，标志着ADC药物研发技术真正成熟并取得商业化成功，从2019-至今，行业进入快速爆发阶段，获批数量远超以往频率 2021年我国首个原创性ADC药物爱地希获NMPA批准上市,标志着中国ADC商业化元年的到来 1913年 1958年 1975年 1980年 2000年 2011年 2013年 2017年 2018年 2019年 2021年 Polivy、Padcev、Enhertu三款ADC获批 Mylotarg优化给药方案后重新获批上市 Adcetris获FDA批准上市（第2款ADC药物） 人源化抗体技术成熟，ADC抗体的制备和纯化技术问题解决 抗鼠白细胞免疫球蛋白与甲氨蝶呤偶联用于白血病治疗 Lonca、Tivdak上市；我国首款原创性ADC药物爱地希获NMPA批准上市 Lumoxiti获批 罗氏旗下Kadcyla获FDA批准上市（第3款ADC药物）用于晚期乳腺癌 FDA批准第一个ADC药物Mylotarg （辉瑞/惠氏）上市用于治疗白血病 杂交瘤技术出现,实现鼠源单克隆抗体生产，推动共价连接的ADC发展并用于动物实验 PaulEhrlich首次提出“魔术子弹”概念 早期探索阶段积累发展阶段快速爆发阶段 资料来源：公开资料整理，众诚智库 3.技术演进：ADC经历三代技术升级，疗效不断优化和各组件不断升级 从药物构成和开发技术来看，已上市ADC药物分为三代。从2000年上市第一代ADC代表药物Mylotarg，到2013年上市的第二代ADC代表药物：历史销量最大ADCKadcyla；再到2019年上市的第三代ADC代表药物：被誉为“最强ADC”的Enhertu 三代ADC技术在靶点、抗体、毒素、连接子、偶联方式五个核心要素上不断迭代升级，使得药物治疗窗口不断扩宽，疗效不断优化 第一代ADC 第二代ADC 第三代ADC 代表药物 Mylotarg(CD33、辉瑞/2000) Kadcyla(HER2、罗氏/2013) Enhertu(HER2、第一三共/阿斯利康/2019) 治疗窗口 窄 中 宽 抗原 靶抗原选择不理想 靶抗原选择得到优化靶向性增强 新型高特异性抗原不断被开发 抗体 鼠源单抗易产生免疫原性反应 人源单抗免疫原性更小，特异性更高 抗体技术升级、抗体亲和力、特异性、杀伤力不断提高， 靶向高难度抗原的对应抗体得以被研发 连接子 连接子不稳定血液中随机释放 不可裂解连接子肿瘤部位特异释放，稳定性提高 可裂解连接子，具备旁观者效应；高亲水性连接子，对疏水型毒素兼容性强，载药量提高； 特定部位释放，血液中稳定性高，安全性提高 毒素 毒性过低或过高安全性或效力差 微管蛋白抑制剂、DNA损伤剂等经典毒素被成功使用，毒素效力和安全性增强 DNA拓扑异构酶Ӏ抑制剂为代表的新机制毒素被开发使用，耐药性减小，活性被优化； 疏水性强，可透膜发挥旁观者效应 偶联方式 随机偶联：偶联方式落后，产品均一性差 优化后的随机偶联：产品均一性提高 进一步升级的随机偶联技术、定点偶联技术即将投入使用：产品均一性高，载药量提高 总体特点 小分子毒性不够强，ADC不够稳定，大多以失败告终 采用毒性更强大的小分子，克服了第一代效力不足的弱点，并对抗体进行了优化 第三代ADC的诞生主要得益于定点偶联技术的发展；细胞毒性分子更有效 资料来源：公开资料整理，众诚智库 4.政策环境：政策近几年持续关注ADC药物，行业将迎来官方技术指导 时间发布单位相关文件主要内容 2017年1月发改委 《战略性新兴产业重点产品和服务指导目录》 将治疗恶性肿瘤、自身免疫性疾病、神经系统疾病等难治性疾病以用于紧急预防和治疗感染性疾病的抗体类药物，免疫原性低、稳定性号、靶向性强、畅销、生物利用度高的基因工程蛋白质药物列入战略性新兴产业重点产品和服务指导目录 为解决我国由恶性肿瘤疾病造成的社会民生以及医疗持续增加问题，引导有资质的医疗机构，创新能 2017年1月发改委《“十三五”生物产业发展规划》 《关于发布接受药品境外临床试 力较强的研发机构和现金产企业合作，以自主研发为主，引进国际先进技术，实现免疫细胞治疗关键技术突破。与此同时，推动个体化细胞免疫治疗的标准化和规范化，提高恶行肿瘤患者的存活率和生存权，满足临床需求 药品在境内申报注册时，接受申请人采用境外临床实验数据作为临床评价资料的工作；在境外开展仿 2018年7月药监局 验数据的技术指导原则的通告》 制药研发，具备完整可评价的生物等效性数据，也可用于注册申请。该指导原则的发布有利于加快本土ADC创新药的研发上市 2018年11中央全面深化月改革委员会 《4+7城市药品集中采购文件》 《突破性治疗药物评审工作程序 明确深化药品集中带量采购制度改革，促使药品价格回归正常水平，探索完善药品集中采购机制和以市场为主导的药价形成机制，降低群众药费负担，规范药品流通秩序，同时合理调配医保基金用途配比，报销创新药，支持本土高性价比ADC药物的研发与生产 药物临床试验期间，用于防治严重危及生命或严重影响生存治疗的疾病且尚无有效防治手段或与现有 2020年7月药监局 （试行）》 治疗手段相比有足够证据表明具有明显临床优势的创新药或改良型新药等，申请人可Ⅰ、Ⅱ临床试验阶段,通常不晚于Ⅲ期临床试验开展前申请适用突破性治疗药物程序 2021年11 月 《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》 明确提及在药物进行临床对照实验室，一是应尽量为受试者提供临床实践中最佳治疗方式/药物，二是新药研发应以为患者提供更有的治疗选择为最高目标 药监局 2022年5月发改委《“十四五”生物经济发展规划》提高医药企业纷纷向创新转型的积极性，加大研发投入，布局创新药开发，加大研发能力。 2022年7月药监局 《抗体偶联药物非临床研究技术 指导原则（征求意见稿）》 主要就ADC非临床研究的基本原则、药理学研究、药代动力学研究、毒理学研究、人体首次临床试验 起始剂量拟定以及支持临床试验和上市申请的分阶段非临床研究策略等内容进行了阐述 资料来源：公开资料整理，众诚智库 药物载体 CHO细胞系等 医疗机构 抗体 毒素 决定成药性 连接抗体和毒素 影响载药量和毒素选择 影响胞内毒素释放 偶联方式 靶向目标抗原 5.产业链：创新药企主导ADC产业链，上下游合作模式降低行业风险 ADC药物行业是创新驱动的生物药行业，上游企业主要集中在原材料领域，如化学试剂、药物载体和研发设备等。中游企业主要负责药物研发，ADC技术专利为主要核心竞争力。ADC药物技术主要体现在五个核心因素：靶点、抗体、连接子、毒素和偶联方式 销售代理商 生物偶联技术的门槛高，难度大，技术壁垒高，为保证研发效率，催生企业选择CMO/CDMO 上游 中游 下游 化学试剂 细胞培养皿 工具酶 抗原抗体等 靶点 连接子 工艺优化/药物生产 药店 研发设备 细胞培养设备 分离纯化设备等 控制药物均一性 影响载药量 杀伤靶细胞 CMO CDMO 资料来源：众诚智库 6.市场规模：ADC药物全球市场增长强劲，2030年有望突破260亿美元 相比于传统疗法，ADC综合了抗体疗法、化疗和小分子抑制剂疗法的主要优势，具有独特的靶向能力，显示出更好的临床试验结果，激发了全球开发热情，国内外药企相继布局ADC赛道，相关专利申请也屡攀新高 全球ADC药物市场增长强劲，目前已获批15款ADC药物。2021年全球ADC销售额达到55.2亿美元；随着未来获批数量加速增长及疗法优 势，ADC药物有着长期发展潜力，其中中国市场也将保持高速增长，到2030年将突破42.9亿美元，2021-2030年复合年增长率为20% 全球历年ADC药物专利申请数量变化(2009-2021)2016-2030年全球及中国ADC药物市场规模(亿美元) 单位：件 2516 2573 2695 2197 2282 1995 1579 1271 1228 829 535 655 325 全球中国 262.0 41.0 55.2 .9 14.0 16.0 20.0 28.0 5.7 6.9 .7 .4 10 20 42