2022年中国核酸药物行业短报告

2022年中国核酸药物行业短报告 生命健康系列研究 众诚智库出品 2022.12 目录 CONTENTS 01/核酸药物定义及分类 02/核酸药物的发展历程 03/核酸药物的产业政策 04/小核酸药物产业链 05/mRNA行业产业链 06/核酸药物的行业发展 07/主要核酸药物企业 1.定义及分类：核酸药物作用于蛋白质合成上游，有望引领第三次现代制药浪潮 核酸存在所有的生命体中，被认为是遗传信息的载体，用于转录、翻译为蛋白质，这也是遗传中心法则所讲的过程。这种疗法不同于传统 的小分子或者单抗药物，其药物成分由序列经过特定设计的核苷酸构成，可以靶向多种蛋白质合成上游的mRNA 核酸药物则是以核酸为靶标，通过对蛋白翻译过程的调控来实现疾病治疗，具有靶点丰富、研发周期短、药效持久、临床开发成功率高等优势。未来，具备平台属性的核酸药物的治疗领域将不断拓展，有望引领第三次现代制药的浪潮 中心法则及各类药物主要针对的靶点 转录 翻译 逆转录 DNARNA蛋白质 基因治疗药物 核酸药物 小分子/抗体等 资料来源：公开资料整理，众诚智库 核酸药物与小分子药物、抗体和基因治疗药物比较 核酸药物 小分子药物 抗体药物 基因治疗药物 药剂成分 RNA 化学小分子 蛋白质 DNA 分子量大小 中等(13-16kDa） 低（<900Da） 高（~150KDa） 中等 靶点丰富程度 高 中等 低 高 特异性 高 中等 高 高 半衰期 长(可达几月以上) 短(几小时~几天) 中等(几天~几周) 长(可达几月以上) 免疫原性 低 低 中等~高 低 基因污染风险 无 无 无 有 生产成本 中等 低 高 中等~高 新产品开发难度 低 中等 高 低 新产品早期 设计时间 数周 数月 数月 数周 1.定义及分类：多种核酸药物技术路线齐驱并进，ASO获批药物数量最多 核酸药物的研发分为多种技术路线，包括ASO、siRNA、Aptamer、miRNA、mRNA、saRNA、sgRNA、U1snRNA等 核酸药物可主要分为小核酸药物和mRNA两大类。小核酸药物主要包括反义核酸（ASO）、小干扰核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）、 核酸适配体（Aptamer）和转运RNA（tRNA）碎片。mRNA产品可分为mRNA疫苗和mRNA药物 不同核酸药物对比及商业化程度 小核酸药物mRNA ASOsiRNAmiRNAAptamersaRNAsgRNAU1snRNAmRNA疫苗mRNA药物 长度组成15~30个核苷酸，18~25个核苷酸，15~25个核苷酸，20~70个核苷酸， 21对核苷酸 20个核苷酸 约164个核苷酸 单链双链 mRNA和 单链单链 双链RNA 单链RNA 单链RNA// 作用机制 miRNA降解， 抑制剪辑 切割mRNA 替换microRNA 功能抑制 基因激活表达基因编辑工具 碱基互补原则 理论上mRNA拥有合成任意一种蛋白的潜能，能表达多种蛋白质 •mRNA可作为蛋白质补充或替 •高特异性 •高特异性 与人体内 m •高特异性 saRNA可以达到•效率更高 形成核糖核蛋白 代疗法治疗多种疾病 优势•合成方便 •高活性 iRNA功能类 •高亲和力 提高目的蛋白水 •速度更快复合物发挥作用，•生产成本较重组蛋白药物更低 •功能多样 •低免疫原性 似，将其导入病 •免疫原性低 平，帮助患者细 •结构更加简单在pre-mRNA的 •在靶点得到确证之后，mRNA 局限性 •递送容易 脱靶效应、药效一般比siRNA弱 •合成方便 脱靶效应 理细胞，可恢复 其正常生理功能 / •生产成本低 •高温稳定性 疗效上未比抗体药物拥有优势 胞恢复正常功能 / •成本更低 人体应用在伦理上有较大争论 剪接中发挥着重 要的作用 脱靶效应 药物/疫苗的设计和发现速度非常之快，合成更简单 易发生过敏反应；靶向递送难度大；对贮存、运输条件苛刻 •拥有较大潜能，目前mRNA的 获批药物数量最 众多siRNA药物尚未有药物获批，仅有1款获批， 一种有前途的新 使用存在一些挑 研发主要集中在疫苗领域 商业化 多，成为核酸药 在研发，核酸药但已有药物研发 商业化不成功， 技术，也是革命/ 物的重要领域 物的研究热点 进入临床试验 研发热度下降 性的新型药物 战，还在探索中 •作为突破性的技术平台，有望部分替代传统药物和疫苗 资料来源：众诚智库 1.定义及分类：小核酸药物是目前发展最为成熟的基因疗法之一，展现极大潜力 作为核酸药物中的代表，小核酸药物展现了极大的潜力。近年来，小核酸药物因其独特的优势已成为治疗各种疾病的有前途的工具 相比抗体和小分子药物，小核酸药物具有五大先天优势，这些独特优势使其有望为现代生物医药产业开辟一个全新开发方向，进一步填补 现有疗法的治疗空白，并且具备治愈疾病的潜力，且比靶向药和整体医药的研发成功率高5倍 1、研发周期短，药物靶点筛选快 •小核酸药物只需锁定致病基因序列，并针对该基因序列进行设计及相应RNA片段的合成，早期研发更快 2、不易产生耐药性 •小核酸药物直接调节上游基因表达，不易产生耐药性 3、治疗领域更广 •理论上可以设计用于靶向任何感兴趣的基因，有望攻克尚无药物的遗传疾病和其他难治疾病 4、效果持久 •小核酸药物能在体内被循环多次使用，可降低给药频次，对很多疾病尤其是慢病治疗具有巨大临床价值 5、研发成功率较高 •小核酸药物作用机制明确，通过与mRNA完碱基配对来实现其功能，无需契合蛋白质复杂结构 小核酸药物的五大先天优势核酸药物与医药行业的研发成功率对比 84.6% 87.5% 80.0% 69.2% .7 59.2% 44.5% 35.2% .6% 27.4% .3% 5.7% I期-II期成功率 II期-III期成功率 III期成功率 总研发成功率 10 % 63 38 核酸药物公司靶向药研发公司所有医药公司 资料来源：公开资料整理，众诚智库 2016-至今 (快速发展期) 2003-2016年 (震荡发展期) 2.发展历程：研究和发现经历了较长历程，技术革新推进行业发展 核酸药物作为革新了当代药物开发理念的创新技术，其发展过程并非一帆风顺，它的的研究和发现经历了较长的历程。纵观其发展历史，大致可分为三个阶段：前期探索期（1950s-2003）、震荡发展期（2003-2016）、快速发展期（2016-至今） 2004年：首个Aptamer药物（Pegaptanib）获批 2006年：RNAi原理获诺贝尔生理学奖医学奖 2010年：开始基于RNAi的首个临床试验 2010年前后核酸药物因为免疫原性和递送系统问题，多款药物在临床研究中失败，行业进入低谷期 2013年：第二个ASO新药被FDA批准上市 1950s-2003年 (前期探索期) 1953年：DNA双螺旋结构被揭示 1961年：发现mRNA 1978年：哈佛大学科学家首次提出反义核酸ASO概念 1990年：在小鼠体内注射mRNA可产生蛋白质，同年Aptamer被发现 1998年：首款ASO药物Vitravene获批上市 1993年：注射mRNA诱导免疫应答 2002年：Alnylam成立；同年，首次使用RNAi在小鼠体内破坏HCV 2017年：Arrowhead发表第1个RNAi治疗乙肝的临床试验2018年：第一个siRNA（Patisiran）获批 2019年：GalNac-siRNA药物（Givosiran）获批；同年， Novartis97亿美金收购Inclisiran 2020年：CRISPR/Cas9获得诺奖，Lumasiran获批 这期间，关键技术的突破和持续不断的研究使得核酸药物产业蓬勃发展，多款重磅核酸产品陆续上市，在罕见病和慢性病等领域取得重大突破 资料来源：公开资料整理，众诚智库 3.产业政策：一系列政策的出台，为核酸药物行业发展提供了有力保障 近年来，随着国家卫生体制改革的深入，制约医药行业创新型企业发展的政策瓶颈被逐渐解除，国家监管体制、法律法规和产业政策的变更，鼓励医药行业尤其是创新药行业的发展。一系列国家政策的出台，为核酸药物行业的发展提供了有力的保障 时间发布单位相关文件主要内容 2012年12月国务院办公厅 《卫生事业发展“十二五” 规划》 开展加快推动医药卫生科技进步，大力推进医药卫生科技创新体系建设，以科技重大专项等科研计划项目为依托，集成全国医药卫生科技资源，探索建立以国家需求与任务为导向、联合开放与资源集成的新型国家医学科技创新体系。 《中国制造2025》的重点领域之中。 2015年5月国务院办公厅《中国制造2025》作为创新药前沿领域的生物医药更是上升到国家战略层面，被列入七大战略性新兴产业和 2016年11月 工信部、发改委、科技部、商务部、卫健委、药监局等六部门 《医药工业发展规划指南》 支持基因测序、肿瘤免疫治疗、干细胞治疗、药物伴随诊断等新型医学技术发展，完善行业准入政策，加强临床应用管理，促进各项技术适应临床需求，紧跟国际发展步伐。 兴产业发展规划》 2016年12月国务院办公厅《“十三五”国家战略性新 规划》 2017年2月国家发改委《“十三五”生物产业发展工信部、发改委、科技 加快开发具有重大临床需求的创新药物和生物制品，加快推广绿色化、智能化制药生产技术， 强化科学高效监管和政策支持，推动产业国际化发展，加快建设生物医药强国。 加速新药创制和产业化。发展治疗性疫苗，核糖核酸（RNA）干扰药物，适配子药物，以及干细胞、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）等生物治疗产品。 提高疫苗应急研发生产能力。针对潜在传染病风险，加快建立核酸疫苗等新型疫苗技术平台， 2022年2月 部、商务部、卫健委、 应急管理部、医保局、药监局、中医药管理局等九部门 《“十四五”医药工业发展规划》 满足应急研发和生产需求。 重点开发超大规模（≥1万升/罐）细胞培养技术，双功能抗体、抗体偶联药物、多肽偶联药物、新型重组蛋白疫苗、核酸疫苗、细胞治疗和基因治疗药物等新型生物药的产业化制备技术，生物药新给药方式和新型递送技术，疫苗新佐剂。 资料来源：公开资料整理，众诚智库 4.小核酸药物产业链：国内研发仍处于跟随模仿阶段，上游进口依赖性大 小核酸药物产业链涵盖了上游核酸单体和试剂生产，中游新药研发及药品生产和下游产品商业化服务患者的全部环节 从上游原材料来看，小核酸单体是小核酸药物研发上游的重要原材料之一，由于市场尚处于早期，目前国内存在明显的生产壁垒，包括小核酸单体合成涉及多个技术环节，其工艺复杂、投入成本较高，此外生产运输技术的标准要求严格 从小核酸药物产业链来看，行业进口替代之路任重道远，包括生产工艺、技术专利、设备设施及上游原料，都存在极高的进口依赖性 纯化寡核苷酸单体 核酸单体和试剂生产 小核酸文库小核酸转染试剂 荧光标记小核酸序列 对照小核酸序列 上游 医药流通 医药流通及医疗服务 医疗机构 医药零售 患者 中游小核酸药物研发小核酸药物生产 下游 新药研发及药品生产 靶点筛选序列设计序列修饰合成技术递送技术分析评价 原料药制备工艺结构与稳定性研究制剂、包材与灌装质量控制 资料来源：众诚智库 5.mRNA产业链：中游技术专利壁垒较高，国内难点解决中游制造领域 上游环节 （原材料及制备） 中游环节 （研发和生产） 下游环节 （流通及应用） 主要内容 DNA模板：DNA质粒、核酸酶 体外转录（IVT）：核苷酸（天然/修饰）、线性DNA模板、Cap1、水解酶、大肠杆菌DNA聚合酶、核酸内切酶、T7RNA聚合酶 LNP合成：乙醇、可离子化脂质、胆固醇、 PEG脂质、磷脂 制备：DNA/mRNA原液制备、质控仪器等 质粒构建 序列设计生物反应器 LNP递送系统合成：微流体设备 生产纯化耗材：一次性塑料生物反应器内衬袋，一次性过滤膜、色谱柱等 分装灌装：无菌灌装玻璃瓶 