合成生物学深度报告：合聚万物，成致未来

证券研究报告 合成生物学深度报告：合聚万物，成致未来 证券分析师：朱国广 执业证书编号：S0600520070004联系方式：zhugg@dwzq.com.cn证券分析师：周新明 执业证书编号：S0600520090002联系方式：zhouxm@dwzq.com.cn 2023年2月6日1 核心逻辑 合成生物学造通过对生物体进行有目标地设计、改造乃至重新合成，可以实现以合成生物为工具进行物质加工与合成的新型生产制造方式。合成生物学受益于基因合成、编辑等领域内的长足进步，逐渐发展成了以“设计-构建-测试-学习”（DBTL循环）为核心的研发模式和发酵为主导的放大生产模式。合成生物学由于存在多学科交叉、对技术、成本控制、研发人员要求高，具有强壁垒属性。根据麦肯锡研究，生物制造的产品可以覆盖60%化学制造的产品，未来生物制造的方式有望对未来医药、化工、食品、能源、材料、农业等传统行业带来巨大影响。 温室气体减排、技术进步、成本下降、政策支持、资金流入等多重因素下推动行业高速发展。在全球气温上升，对于新的生产方式迫切需求的情况下，合成生物制造有望成为最优解。合成生物学在底层技术的进步和成本下降下，已取得了长足的进步，同时政府政策对于产业的鼓励不言而喻，在资本推动下合成生物学行业迎来了高速发展的时机。根据麦肯锡的分析，预计在2030-2040年，合成生物学每年带来的经济影响将达到1.8至3.6万亿美元，到2025年，合成生物学与生物制造的经济影响将达到1000亿美元。据CBInsights的预测，2019年全球合成生物学市场规模约为53亿美元，到2024年将扩容至约189亿美元，2019-2024CAGR为28.8%。 从研发、选品、放大生产三个维度看合成生物学公司，拥有集成性的研发平台，所选品种下游市场应用场景丰富、产品间具有协同作用的选品策略，放大生产能力技术完善的公司是行业的标杆。从全球平台型合成生物学龙头公司GinkgoBioworks来看，平台型合成生物学企业在外延并购上积极，以期完善平台能力，形成业务能力闭环。 投资建议： •关注在合成生物学风口下提供上游底层技术服务的公司：金斯瑞生物科技（基因合成领域）、百奥赛图（基因编辑领域）、华大智造（基因测序领域） •关注在研发、选品、放大生产三个维度具有竞争力的平台型和产品线合成生物学公司：凯赛生物、华恒生物、华熙生物、川宁生物 风险提示：产品研发风险，技术发展不及预期风险，市场竞争加剧风险，原材料成本上升风险，政策风险，地缘政治风险 研究目录 1、合成生物学：造物致知，造物致用 2、技术革新，制造升级，合成生物正当时 3、研发、选品、放大生产是合成生物学产业核心逻辑 4、选股思路 5、风险提示与免责声明 3 1.合成生物学：造物致知，造物致用 4 自上而下的改造细菌生产天然产物 自下而上的最小细胞系统构建 合成生物学是指采用工程科学研究理念，对生物体进行有目标地设计、改造乃至重新合成，创建赋予非自然功能的“人造生命”，合成生物制造是以合成生物为工具进行物质加工与合成的生产方式，有望彻底变革未来医药、化工、食品、能源、材料、农业等传统行业。合成生物学内涵主要体现在两个方面：1）自上而下：目标导向的构建”人造生命”，使用代谢和基因工程技术为活细胞赋予新功能，“人工基因组”是其核心内容，大片段基因组操作、改造以及大规模、高精度、低成本DNA合成是关键技术；2）自下而上：通过将“非生命”生物分子成分聚集在一起在体外创建新的生物系统，元件标准化→模块构建→底盘适配的线路以及对生命过程的途径、网络组成及其调控、设计与构建是核心内容，人工线路构建平台是其关键技术。 5 来源：《天然产物的合成生物学研究》，《MaxSynBio:AvenuesTowardsCreatingCellsfromtheBottomUp》，东吴证券研究所 2000-2021年合成生物学的四个阶段和代表性进展 进入21世纪，合成生物学 的发展可分为4个阶段： 1.创建时期（2000-2003 年）：产生了许多具备领域特征的研究手段和理论，特别是基因线路工程的建立及其在代谢工程中的成功运用； 2.扩张和发展期（2004-2007年）：工程技术进步 较缓慢，领域有扩大趋势； 3.快速创新和应用转化期 （2008-2013年）：这一阶段涌现出的新技术和工程手段使合成生物学研究与应用领域大为拓展； 4.发展新阶段（2014年后）：工程化平台的建设和生物大数据的开源应用相结合，全面推动生物技术、生物产业和生物医药“民主化”发展。 6 来源：中国科学院，东吴证券研究所 合成生物学的目的是设计符合标准的生物系统，基于工程设计原则利用工程可预测性控制复杂系统构建的“设计-构建-测试-学习”循环 （DBTL）逐渐成为合成生物学的核心策略。生命系统具有高度的复杂性，人工设计的基因线路需要海量工程化试错实验去实现预设功能。这就需要用到“设计-构建-测试-学习”（DBTL）循环过程这一工程原理。在生物制造领域，DBLT循环四个阶段循环往复可以成功构建需要的细胞，生产出合适的产品。 合成生物学从核心DBTL循环到以发酵为主的放大生产方式 •设计：合成生物学DBTL策略的基础，在遵循一定的规则下利用现有的标准化生物元件对基因、代谢通路或基因组进行理性设计；相关技术：生物元件库、计算机辅助设计、代谢通路 •构建：在生物系统中对目标基因进行操作，构建细胞工厂，该过程包括DNA合成，大片段组装以 及基因编辑；相关技术：DNA合成、DNA拼接和组装、基因编辑、基因测序 •测试：由于逻辑线路及模块化的代谢途径在通过理性或非理性设计后，都会存在大量的突变体或候选目标，因此通常需要高效、准确和经济的检测，生成相应数据，评估构建的细胞工厂的实用性；相关技术：微流控技术、酶 通路分析 通路选择 宿主选择 宿主修饰 分部组装 模块组装 放大生产 扩大生产验证生产 活性测定、无细胞系统 •学习：利用测试数据，学习并随机搜索更有效地推进循环实现预期目标的原则，为下一个循环改进设计提供指导；相关技术：数据收集、数据分析、机器学习、建模 实验设计 机器学习 筛选缩小规模 发酵 分析 小规模生产 实验室规模 生物铸造厂生物精炼厂7 来源：OECD，东吴证券研究所 来源：食品与生物技术学报，东吴证券研究所 底盘细胞：底盘细胞是合成生物学的“硬件”基础，其中常用的模式微生物有酿酒酵母、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、谷氨酸棒杆菌等。 不同的模式微生物具有特定的优缺点，因此被应用于不同产物的生产。相关技术：菌株改造、菌株选择 发酵工程：根据生产流程可分为上游、中游和下游三部分，上游工程主要为菌种的选育和改造，以获得生产性能良好的菌株；中游则为发酵过程控制，通过对发酵过程中各种参数的采集、分析和反馈，以达到生产最佳发酵条件；下游则是对产品的分离和纯化，采用多种技术将发酵产品从发酵液或者细胞中分离、纯化出来，在达到特定标准后制成产品。生产规模上发酵体积每增加10倍，生产成本下降37%-60%。大规模发酵罐需要机械搅拌以保证基质、氧气和热量的均匀分布，同时需要防范发酵过程中的染菌风险。 常见模式微生物 现代发酵工艺的组成 模式微生物 优点 适用范围 产品应用 大肠杆菌 发酵周期短、遗传背景清晰、基因编辑工具及代谢调控策略成熟 非糖基化重组蛋白表达系统 类胡萝卜素、紫杉醇、青蒿素 枯草芽孢杆菌 蛋白质分泌系统出色，有典型的芽孢形成能力、细胞分裂以及生物膜系统 微生物机理研究首选微生物之一 核苷酸、维生素、透明质酸、抗生素 酿酒酵母 遗传背景及代谢机制清晰、有较好的pH及渗透压耐受性 蛋白质、萜类、芳香族化合物 乙酰辅酶A、香叶醇、胰岛素、柠檬烯、白藜芦醇 巴斯德毕赤酵母 极佳的蛋白分泌能力、优异的翻译后修饰、胞外内源性蛋白极少 异源蛋白的表达 人促红细胞生成素、人血清蛋白、胶原蛋白 8 合成生物学借助菌株构建实现生物法合成高价值产物，替代传统化学合成法，从技术源头实现降本增效。以维生素B12（VB12）为例： •化学合成法：经典VB12化学合成方法将VB12结构拆分为含有氰基（CN）和溴原子（Br）的片段（片段1）和含有环状硫代酰胺的片段 （片段2）通过会聚反应合成，片段1需要通过以(−)-樟脑和2,3-二甲基-6-甲氧基吲哚为起始物完成全合成，片段2以丁二烯和3-甲基-4-羰基-戊-2-烯酸为起始物完成全合成，最后再完成片段1和2的全合成。该方法缺点在于有机反应步骤多，合成路线太长，无法进行大量制备。 VB12化学合成示意图 VB12从头生物合成示意图 9 •生物合成法：2018年中国科学院天津工业生物技术研究所在大肠杆菌中实现了VB12的从头合成，首先解析VB12好氧合成路径中钴螯合与腺苷钴啉醇酰胺磷酸的合成机理，将来源于5种细菌中的28个基因在大肠杆菌细胞中成功异源表达，并按其人工合成途径划分为5个模块进行人工途径组装，最终实现VB12的从头合成，通过途径优化和发酵过程调控，产量达到307.00μg/g干细胞菌体，合成菌种发酵周期仅为工业生产菌株的1/10，极具工业应用前景。 来源：《合成生物学》，《中草药》，东吴证券研究所 1.2合成生物学强科技属性构筑高壁垒 新药开发 生物材料 食品/饮料 新药发现 生物农药技术 生物基化学品 微生物药 应用层 开发产品或服务 软件/硬 件层 生物体设计与自 动化平台 提供数据标准相应的软件与硬件 工程设计 DNA元件设计软件 自动处理系统 高通量、自动化实验室设备 云端生物代工厂（Bio-Foundry） 微流控 大数据与机器学习 合成与测试手段 工具层 开发使能技术 提供必要的工具和基础原料 DNA/RNA合成 DNA测序 DNA元件库 模式生物库 工具酶 基因编辑服务（CRISPR-Cas9） 10 基因治疗 植物天然代谢产物 工业酶 精细化工品 合成生物学产业链 合成生物学具有强科技属性，从微观的基因合成到宏观的放大生产的发酵工程存在大量know-how，技术壁垒高。 1.产业链前端以基因编辑相关技术公司为主，为元件构建提供技术支撑，技术要求包括基因合成、编辑、组装、测序等，国内主要代表公司有金斯瑞生物科技、诺禾致源。 2.中端以合成生物学平台公司为主，通过搭建技术平台，形成项目经验积累，为下游客户提供研发支撑，国内主要代表公司有弈柯莱、蓝晶微生物。 3.后端则以产品型公司为主，主导产品的放大生产与下游市场应用，市场可延伸至医疗、化工、食品、农业等多种领域，国内主要代表公司有凯赛生物、华恒生物、川宁生物、博雅辑因等。 来源：跃为资本，头豹研究院，东吴证券研究所 ， 基因合成技术进步逐渐弥补基因读取与基因写入的差距 11 DNA合成成本下降速率快过摩尔定律，合成片段长度、精度大幅提升推动基因合成下游应用：1）20世纪80年代开发的基于亚磷酰胺的DNA合成法为DNA合成仪的创制奠定了基础，之后三种芯片式原位合成技术（光刻合成、电化学脱保护合成、喷墨打印）和超高通量合成技术相继被开发出来，推动了合成DNA效率的提升和成本的下降，2021年每Mb碱基合成的平均费用已由2001年的超过5000美元下降至0.006美元未来随着第四代酶促合成技术的发展和成熟，DNA合成有望进一步降低成本，实现更大规模化生产； 2）目前工业化DNA合成工艺通常从化学合成寡核苷酸起始，更长的DNA分子是以寡核苷酸为原料通过酶促反应逐步拼接和组装得到，寡核苷酸单步合成效率虽然已高达99.5%，但合成长度达到200bp时产率即降至约35%，由于该产率杂质过多难以纯化得到目的片段，而要合成kb级长度的寡核苷酸单步合成效率必须达到99.9%以上才能获得同样的产率，随着微阵列式DNA合成技术的出现，合成所需的反应浓度更低（飞摩尔级），同时保证了成本和合成的准确度，当该技术目前主要缺陷在于合成错误率较柱式法更高，仍