GLP-1专题分析报告：从强效降糖药到神奇减肥药

基本结论 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂能够通过激动胰高血糖素样肽-1受体，发挥肠促胰岛素的作用而产生降糖效果，是一类既能降血糖，又能降低体重的促胰岛素分泌药物，还在心血管保护作用中表现出优势。 GLP-1受体是治疗2型糖尿病及肥胖症最有效的靶点之一，目前在AD方面的临床试验也在开展。GLP-1受体激动剂处在2型糖尿病诊疗指南的二联治疗的行列中，度拉糖肽和司美格鲁肽是临床应用最广泛的两种GLP-1受体激动剂。2014年，利拉鲁肽被美国FDA批准用于肥胖症治疗，拉开了GLP-1受体激动剂用于肥胖症治疗的序幕。礼来GIP/GLP-1双重激动剂tirzepatide在国内临床获批。 GLP-1药物市场前景广阔，成长潜力大。经过初步推算，GLP-1药物在糖尿病患者中应用市场空间预计将超过250亿人民币，GLP-1药物在肥胖症患者中应用市场空间将超过200亿人民币。 除GLP-1单靶点药物以外，全球在研的多靶点激动剂大部分集中在GLP-1R/GIPR、GLP-1R/GCGR领域。其中，GLP-1R/GIPR领域由礼来的替西帕肽领衔，已获得FDA批准上市。GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂可能表现出更强劲的疗效，礼来和韩美药业已将各自的产品推进至Ⅱ期临床试验。 国内已上市的8款GLP-1受体激动剂，占据市场份额最多的是诺和诺德的司美格鲁肽及礼来的度拉糖肽。目前国内除已上市的8款GLP-1受体激动剂外，Tirzepatide（礼来）已申报NDA；还有6款药物进展较快处于临床III期，包括IBI362（信达生物）、苏帕鲁肽（银诺医药）、格鲁塔株单抗（鸿运华宁）、聚乙二醇化艾塞那肽（派格生物）、艾本那肽（常山生化）、Efpeglenatide（韩美药品）等。主要适应症为糖尿病、减重以及非酒精性脂肪性肝炎等 。 另外GX-G6（ 石药集团 ），ecnoglutide（先为达生物），HR170331（恒瑞医药），TTP273（中美华东）等药物处于临床II期。此外，利拉鲁肽中国专利已到期，华东医药，翰宇医药，通化东宝已提交上市申请，其中华东医药已提交肥胖适应症上市申请。司美格鲁肽中国专利将于2026年到期，九源基因、中美华东、丽珠集团跟进研发。 上游CDMO方面，药明康德（合全药业）、凯莱英的多肽研发平台重磅项目推进不断， 诺泰生物具有专家团队领衔的多肽及小分子药物的CDMO平台，圣诺生物、昂博制药也是多肽药物研发及生产方面的领导者，九洲药业也在积极拓展相关业务布局。 投资建议 建议关注全球及国内GLP-1领域研发进展，关注相关药企及其产业链投资机遇。 建议关注：信达生物，恒瑞医药，石药集团，华东医药，药明康德等。 风险提示 产品研发不及预期风险，市场竞争加剧风险，新冠疫情发展变化风险，产品产能不及预期风险，政策风险等。 GLP-1靶点、作用机制及主要竞争格局 GLP-1受体在体内分布广泛 胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂属于肠促胰素类药物。GLP-1主要由回肠和结肠中的L细胞分泌，以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，参与机体血糖稳态调节。 人体分泌的GLP-1半衰期很短，仅为1~2min，分泌到血液循环后易被二肽基肽酶4（DPP-4）快速降解而失去促胰岛素分泌的活性。为了充分发挥GLP-1的“天然”作用，药物研发人员对其结构进行修饰，开发了一系列GLP-1受体激动剂。GLP-1受体激动剂可发挥与天然GLP-1相同的生物学作用，还能避免被降解失去活性，从而延长作用时间，发挥调节血糖，治疗糖尿病的作用。 GLP-1受体广泛分布于全身多个器官或组织，除胰腺外还包括中枢神经系统、胃肠道、心血管系统、肝脏、脂肪组织、肌肉等，因此GLP-1受体激动剂具有多重降糖机制。包括促进胰岛素生物生成和分泌；增加胰岛素敏感性；抑制胰高血糖素分泌；抑制β-细胞凋亡，促进β-细胞增殖；减少肝糖输出；抑制食欲，增加饱腹感；延缓胃排空和胃肠蠕动。 图表1：GLP-1受体激动剂作用机制 含GLP-1在内的多受体激动剂作用机制 由于GLP-1受体分布广泛，可以与其他受体共同调节关键靶组织的代谢且GLP-1受体激动剂的疗效与安全性已经得到证实，所以开发含GLP-1在内的多受体激动剂也备受关注。 目前，已有多种有潜力的分子在临床前或临床试验中与GLP-1受体激动剂联合制成复方制剂或多受体激动剂，例如长效人胰淀素(IAPP)类似物、胆囊收缩素A受体(CCK1R)激动剂、成纤维细胞生长因子21(FGF 21)、胰高糖素(GCG)、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)、胰岛素、多肽YY（PYY）及胃泌酸调节素等。在众多未来新星中，重点介绍已上市或进入临床后期开发阶段的候选药物。 GLP-1与胰岛淀粉样蛋白（amylin）均可减缓胃排空，同时还均可作用于中枢神经系统上的受体，从而降低食欲，最终起到降低血糖与体重的作用。 如果能将GLP-1和胰岛淀粉样蛋白结合在一个单独的分子中，同时激动二者的受体，就产生青出于蓝而胜于蓝的药效。 图表2：GLP-1与胰岛淀粉样蛋白具有协同作用 胰岛素与GLP-1受体激动剂合剂：胰岛素与GLP-1受体激动剂均具有降低血糖的作用。而胰岛素应用可能带来体重增加的副作用，这又恰好能被GLP-1受体激动剂的减重作用所“纠正”。这种作用机制上的互补，可以在增强降糖效果的同时避免体重增加带来的各种代谢问题。目前已经有两种胰岛素与GLP-1受体激动剂合剂获得了FDA的上市批准：德谷胰岛素/利拉鲁肽复方制剂（IDegLira）与甘精胰岛素/利司那肽复方制剂（iGlarLixi）。 图表3：GLP-1受体激动剂与基础胰岛素的作用互补 GLP-1/GIP双受体激动剂：葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）是一种42个氨基酸组成的多肽，由主要位于近端小肠的K细胞分泌，是第一个被发现的肠促胰素。在早期的研究中，T2DM患者急性输注GIP引发的促胰岛素分泌效应减弱，限制了其作为药物开发靶点的可能性。但近年来的研究发现，T2DM患者在接受降糖药物治疗，改善血糖控制后，GIP的促胰岛素作用可以得到恢复。此外，GIP能作用于骨和脂肪组织，抑制骨的重吸收，并促进脂肪细胞的脂质合成，进而影响脂代谢与脂肪分布，其效应独立于胰岛素作用；GIP还可能通过激活下丘脑中的GIPR+神经元，减少食物摄入，减轻体重。因此，GLP-1与GIP两种肠促胰素的联合给药是一种具有潜力的治疗策略。同时激动二者受体的单分子双重激动剂是主要的研发方向之一，已经进入临床阶段的药物包括Tirzepatide以及NN9389，均在临床研究中表现出降糖与减脂的获益。 图表4：GIP的生理效应 图表5：GIP与GLP-1受体相互作用治疗代谢紊乱的潜在机制 GCG和GLP-1双受体激动剂：胰高糖素（GCG）由胰岛α细胞分泌，其主要生理作用是迅速升高血糖水平。但是胰高糖素同样可通过结合胰高糖素受体（GCGR）和GLP-1受体，来发挥抑制食物摄入，进而减轻体重的作用。这一作用与其肝脏脂质合成路径中多种酶的磷酸化和抑制相关。BI 456906作用于大脑、肝、胰腺等器官组织上的GLP-1和GCG受体产生疗效，进而为肥胖、T2DM及伴有NASH共病的患者提供了一种新的治疗可能。 图表6：GCG和GLP-1双受体激动剂作用机制： GLP-1受体激动剂单靶点竞争格局 近十余年来，降糖药物的研发取得重大进展，多种新型降糖药物陆续上市，其中在国内已有8款GLP-1受体激动剂上市。四款为短效注射剂，包括需要每日1~3次皮下注射的短效注射剂，艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽和利司那肽。另外四款为长效注射剂，分别是艾塞那肽微球、度拉糖肽、洛塞那肽和司美格鲁肽。 另外司美格鲁肽（索马鲁肽）的口服片剂在2020年6月29日在日本上市，这是首个上市口服GLP-1药物，而国内上市的GLP-1药物均为注射剂型，2022年5月27日，司美格鲁肽片在中国申报上市获受理，是国内首个申报上市的GLP-1受体激动剂口服制剂。 图表7：国内的GLP-1受体激动剂竞争格局 GLP-1受体多靶点产品研发百舸争流 GLP-1受体激动剂一直是糖尿病领域的研发热点，也是目前全球市场占有率最高的非胰岛素类糖尿病药物，多款明星产品如度拉糖肽、司美格鲁肽等在2021年都有不错的业绩表现。因此，迭代产品GLP-1受体多靶点激动剂的开发也成为热门竞争方向。 目前 ， 全球在研的多靶点激动剂大部分集中在GLP-1/GIPR、GLP-1/GCGR领域。其中，GLP-1/GIPR领域由礼来的替西帕肽领衔，已获得美国食品药品管理局（FDA）批准上市 。不仅是双靶点激动剂，GLP-1/GIPR/GCGR三靶点激动剂也有可能表现出更强劲的疗效，礼来和韩美药业已将各自的产品推进至II期临床试验。此外，GLP-1还有与GCGR、FGF21R、GLP-2R等结合成单分子的双受体、三受体激动剂的可能性。 礼来的替西帕肽在GLP-1 /GIP双重受体激动剂开发上一骑绝尘，临床上具有显著降血糖及减重的效果。或许由于礼来在GLP-1/GIPR领域的领先优势，其他跨国药企的布局似乎更偏向于开发GLP-1/GCG双重受激动剂。 图表8：多靶点GLP-1全球竞争格局 GLP-1是2型糖尿病治疗的明星靶点 慢病之王糖尿病 糖尿病是一组常见的以葡萄糖和脂肪代谢紊乱、血浆葡萄糖水平增高为主要临床特点的一组代谢内分泌疾病。 根据美国糖尿病学会发布的《2020年糖尿病医学诊疗标准》，糖尿病分为四类：1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病和特殊类型糖尿病。其中2型糖尿病最为常见，占我国糖尿病患者的95%以上。2型糖尿病的病因为胰岛素抵抗以及胰岛素的代偿性分泌不足。2型糖尿病患者在确诊前可长无明显临床症状。 图表9：II型糖尿病发病机制 全球约10%的人口为糖尿病患者 全球共有4.63亿人患有糖尿病，平均每10个成人（20-79岁）中有1个患有糖尿病，预计到2030年糖尿病病人达到5.8亿人，到2045年糖尿病人数跃升至7亿人。 图表10：2021-2045年全球和每个地区的糖尿病患者人数（20-79岁）（百万人） IDF地图数据显示，过去的10年间（2011年~2021年），我国糖尿病患者人数由9000万增加至1.4亿，增幅达56%，其中约7283万名患者尚未被确诊，比例高达51.7%。未来20余年，虽然我国糖尿病患病率增速会趋于平稳，但患者总数将增加到2030年的1.64亿和2045年的1.75亿。 图表11：2000-2045年中国糖尿病患者人数（百万人） 对于2型糖尿病，若无禁忌证且可耐受，一线疗法仍是二甲双胍+全面的生活方式干预。1）对于伴有动脉粥样硬化性疾病的糖尿病患者，推荐在二甲双胍+全面生活方式干预的基础上加用SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂。2）对于以心衰和肾功能不全为主的糖尿病患者，荐在二甲双胍+全面生活方式干预的基础上联合应用SGLT-2抑制剂，如不能耐受SGLT-2i，则联用GLP-1受体激动剂。3）对于2型糖尿病不合并上述疾病者，则口服药物不受限制，以血糖及糖化血红蛋白达标为最重要指标。4）胰岛素治疗 图表12：2型糖尿病诊疗路径 新型降糖药物GLP-1受体激动剂 通过2型糖尿病诊疗路径可以看到，胰高血糖素样肽-1受体（glucagon-like peptide-1receptor, GLP-1受体）是治疗2型糖尿病最有效的靶点之一。 目前GLP-1受体激动剂处在2型糖尿病诊疗指南的二联治疗的行列中。 尽管有几种GLP-1受体激动剂药物在临床上已批准用于T2DM的治疗，但目前上市药物的局限性限制了其广泛应用。有些GLP-1受体激动剂为短效注射剂型的肽类药物，患者需要频繁注射，体验感不佳，因此患者更偏爱长效注射剂型。 目前我国上市的GLP-1受体激动剂长效制剂包括艾塞那肽微球、洛塞那肽、度拉糖肽和司美格鲁肽共4种，