细胞基因技术（CGT）产业报告

细胞基因技术（CGT)产业报告摸索前进、动荡前行 Insight/Sep,2022 核心观点 CGT全球在研管线丰富，上市产品稀缺 CGT全球在研管线3600+项，但获批上市的药品约占3%，侧面反应CGT技术含量高，研发门槛高，前期成本高昂 CGT创新技术趋势及五大新药开发策略 CGT是继小分子、大分子之后的又一重磅药物类型，技术上持续迭代升级，五大创新开发策略：通用CAR-T、多靶点CAR-T、TIL/TCR-T、抗体+免疫细胞联合疗法、干细胞+免疫细胞联合疗法值得期待 应对国内外监管政策，CGT在摸索中前进 CGT从问世到叫停再到重回视野，行业发展跌宕起伏。面对该新兴疗法，全球监管机构与研发企业共同摸索，在曲折中前行 有效降低CGT成本，制胜未来 降低CGT药物成本，减轻患者负担，提高药物可及性可从技术、生产、支付三方面入手 1..CGT概况 2..在研管线&全球市场 CONTENT 3..创新趋势&开发策略 3..应对监管&成本挑战 4..国内重要公司介绍 01 CGT概况 CGT治疗原理及优势 CGT定义及分类 CGT发展历程 1.11CGT治疗原理及优势 CGT治疗原理：将治疗性基因导入人体目标细胞，以纠正基因缺陷精准发挥治疗作用。当目的基因被导入到靶细胞内，它们或与宿主细胞染色体整合成为宿主遗传物质的一部分，或不与染色体整合而位于染色体外，但都能在细胞中表达，起到治疗疾病的作用 治疗方法 DNA矫正：指将致病DNA链的异常碱基进行纠正，而正常部分予以保留 DNA置换：是用正常DNA通过体内DNA同源重组，原位替换病变细胞内的致病DNA，使细胞内的DNA完全恢复正常状态 治疗肿瘤针对性强，具有很高的靶向性，效果显着，在杀伤癌细胞时基本上不损伤正常组织 作用机制独特，具有非细胞毒性，效果显著、无毒和好的耐受性 DNA增补：指将目的DNA导入病变细胞或其他细胞，不去除异常DNA，而是通过目的DNA的非定点整合，使其表达产物补偿缺陷DNA的功能或使原有的功能得到加强。DNA治疗多采用此种方式。这种方法增补的是显性DNA多用于治疗隐性病 DNA失活：早期一般是指反义核酸技术。它是将特定的反义核酸，包括反义RNA，反义DNA和核酶导入细胞，在翻译和转录水平阻断某些基因的异常表达。近年来又有反基因策略、肽核酸、DNA去除和RNA干扰技术 治疗优势 可以调节癌细胞带来的破坏性作用，对癌细胞起稳定性作用 与传统手术及放、化疗方法相比，基本无副作用和不良反应，治疗过程中病人不会产生痛苦 特别对中晚期复发转移的肿瘤患者尤为有效 来源:geneticliteracyproject.org FDA定义基因治疗：基于修饰活细胞遗传物质而进行的医学干预。细胞可以体外修饰，随后再注入患者体内，使细胞内发生遗传学改变。这种遗传学操纵的目的可能会预防、治疗、治愈、诊断或缓解人类疾病 1.22CGT定义及分类 CGT技术分类 细胞治疗 体外基因治疗 体内基因治疗 基因治疗 •表皮干细胞 •诱导多功能干细胞 •脂肪干细胞等 •特异免疫细胞治疗 •非特异免疫细胞治疗 基因治疗分为体内、体外两种治疗类型 体内基因治疗，是借助递送系统直接将功能基因片段或基因编辑工具导入患者靶细胞 体外基因治疗，指将患者体内细胞取出，经体外基因编辑或导入功能性基因片段后，再会输入患者体内。由于多种细胞治疗技术，包括干细胞、免疫细胞治疗也是将修饰编辑后的细胞回输入患者体内达到治疗目的，因此属于体外基因治疗范畴。 目前业界通常将基因和细胞疗法归为一类，统称Gene&CellTherapy,简称GCT/CGT －7－ 1.33CGT发展历程 行业跌宕起伏，在摸索中曲折前行 自上世纪50年代DNA双螺旋被发现以来，基因概念深入人心。1990年，美国批准开展全球首例以逆转录病毒为载体的基因治疗临床试验。此后10年整个行业呈现欣欣向荣的发展态势。但1999年，在一例腺病毒基因治疗中发生患者死亡事件，2002年两名SCIF患者治疗后获继发白血病，导致2003年FDA叫停所有逆转录病毒的临床试验。2009年，宾夕法尼亚大学利用腺相关病毒载体成功治愈LCA患者，自此CGT重回大众视野。2012年,腺相关病毒衍生的基因治疗药物Glybera首获EMA批准上市,开启基因治疗新时代。2016年,EMA批准第二款治疗ADA-SCID的干细胞基因治疗药物Strimvelis，2017年,FDA批准了基因治疗药物Luxturna上市 2019年基因治疗药物Zolgensma获批治疗SMA 基因治疗发展重要里程 ADA（腺苷脱氨酶）缺陷病人1990年首次治愈 2002年启动针对严重免疫缺陷病儿童的基因治疗 2009年转基因疗法治疗帕金森病人提高多巴胺合成功能 2010年基因治疗治愈地中海贫血病人 2014年基因治疗HIV病人首次取得成果 2009年AAV治愈先天性黑蒙症病人并恢复视力 2019年Zynteglo获批治疗地中海贫血病人 1990s2000s2010s 1999年腺病毒注射导致首例病人死亡 2003年RNAi疗法治疗亨廷顿病人 2009年8名严重免疫缺陷病人经多年追踪确定治愈 2012年Glybera成为第一个在欧洲获批上市的基因药物 2016年干细胞基因疗法Strimvelis获批治疗ADA 来源:中国细胞生物学学报（2020） 02 在研管线&市场 上市产品在研管线市场规模大额交易 (ciltacabtageneautoleucel)(valoctocogeneRoxaparvovec） 药物名称最先上市时间 获批地区 研发机构 适应症 靶点 技术 CARVYKTI2022 US,EU 杨森 多发性骨髓瘤 BCMA CAR-T ROCTAVIAN2022 EU 拜玛林制药 A型血友病 FVIII 基因治疗 UPSTAZA2022 EU PTCTherapeutics 芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症 AADC 基因治疗 AMVUTTRA2022 US Sanofi、Alnylam转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经 TTR siRNA SKYSONA2021 EU(已撤市),US bluebirdbio 肾上腺脑白质营养不良 ABCD1 基因治疗 ABECMA2021 US,EU,Japan Bluebird,BMS,新基医药,2SeventyBio 多发性骨髓瘤 BCMA CAR-T STRATAGRAFT (allogeneicculturedkeratinocytesand2021 dsat) US StratatechCorporation 烧伤 再生性皮肤组织 RETHYMIC2021 US EnzyvantTherapeuticsGmbH 先天性无胸腺症 异体胸腺移植再生 倍诺达2021 China 药明巨诺 漫射大B细胞淋巴瘤 CD19 CAR-T DELYTACT2021 Japan DaiichiSankyo 恶性胶质瘤 溶瘤病毒 BREYANZI2021 US,Japan,EU BMS,JunoTherapeutics 漫射大B细胞淋巴瘤；滤泡淋巴瘤 CD19 CAR-T AMONDYS452021 US SareptaTherapeutics 杜氏肌营养不良症 DMD ASO VILTEPSO2020 Japan,US 日本新药株式会社，NSPharma， 杜氏肌营养不良症 DMD ASO OXLUMO2020 EU,US Alnylam、DicernaPharmaceuticals 1型原发性高草酸尿症 HAO1 siRNA 2.2全球CGT在研药物管线-上市品种 (eladocageneexuparvovec） (vutrisiran)病 (elivaldogeneautotemcel)(idecabtagenevicleucel) dermalfibroblastsinmurinecollagen- (teserpaturev) （lisocabtagenemaraleucel)(casimersen)(viltolarsen） (allogeneicprocessedthymustissue–agdc)(relmacabtageneautoleucel) (lumasiran) LEQVIO (i nclisiran） 2020 EU,US 诺华、Alnylam KitePharma，复星凯特 2020 US,EU,Japan Alnylam 动脉粥样硬化性心血管疾病、杂合子家族性高胆固醇血症 套细胞淋巴瘤；急性淋巴细胞白血病 卟啉症 PCSK9 siRNA TECARTUS (brexucabtageneautoleucel) GIVLAARI (givosiran) COMIRNATY (tozinameran) 2020 US,EU, CD19 5氨基乙酰丙酸合成酶（ALAS1） SARS-CoV-2S protein CAR-T siRNA 2020 US,EU,Japan BioNTech，复星医药，辉瑞 COVID-19 mRNA 药物名称最先上市时间获批地区研发机构适应症靶点技术 2.2全球CGT在研药物管线-上市品种 LIBMELDY2020EU,OrchardTherapeutics异染性脑白质营养不良ARSA基因治疗 (atidarsageneautotemcel) Waylivra (volanesorsen) 2019EU Therapeutics， ZYNTEGLO AkceaTherapeutics，Ionis,PTC家族性高乳糜微粒血症APOC3ASO (betibeglogeneautotemcel)2019EU（已撤市）,USbluebirdbioβ地中海贫血HBB基因治疗 2019US,EU诺华脊髓性肌萎缩SMN1基因治疗 ZOLGENSMA (onasemnogeneabeparvovec) (golodirsen) VYONDYS532019USSareptaTherapeutics杜氏肌营养不良症DMDASO (stemirac) STR012019JapanNiproCorp脊髓损伤;中风自体干细胞 (beperminogeneperplasmid) COLLATEGENE2019JapanAnGes严重肢体缺血HGF基因治疗 TEGSEDI (inotersen) IonisPharmaceuticals,AkceaTherapeutics 遗传性甲状旁腺素淀粉样变性TTRASO 2018EU,US ONPATTRO (patisiran) 2018US,EU,JapanAlnylam转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经 TTRsiRNA 病 ALOFISEL (darvadstrocel） 2018EU,JapanTakedaPharmaceutical,TiGenix克罗恩病合并肛周瘘管干细胞治疗 2.2全球CGT在研药物管线-上市品种 药物名称 最先上市时间 获批地区 研发机构 适应症 靶点 技术 YESCARTA(axicabtageneciloleucel) 2017 US,EU,Japan,China KitePharma，复星凯特 滤泡性淋巴瘤，大B细胞淋巴瘤，纵隔 大B细胞淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤 CD19 CAR-T SPHEROX (spheroidsofhumanautologousmatrix-associatedchondrocytes) 2017EUCO.DON膝关节软骨损伤干细胞治疗 LUXTURNA (voretigeneneparvovec-rzyl) 2017US,EU诺华，SparkTherapeutics双等位基因RPE65突变的视网膜营养不 良 急性淋巴细胞白血病；弥漫大 RPE65基因治疗 KYMRIAH (tisagenlecleucel) 2017US,