多管线布局，A股首家细胞治疗公司提交上市

创新复苏，实体瘤突破，A股首家细胞治疗公司发布招股书。（1）美国细胞治疗公司Iovance于2022年8月，向美国食药监局（FDA）提交了针对转移性黑色素瘤的CAR-T细胞疗法的上市申请并获得FDA受理。这是全球细胞治疗领域即将在实体瘤领域获得突破的里程碑式事件。（2）A股首个细胞治疗公司申报IPO：2022年10月18日，主业为CAR-T等细胞疗法的创新生物技术企业，上海恒润达生生物科技股份有限公司，向上交所递交招股书。 投资要素 恒润达生是一家专注于突破性免疫细胞治疗产品研发与生产的创新生物医药公司。主要聚焦恶性血液病和实体肿瘤等治疗领域。以CAR-T为代表的肿瘤免疫细胞治疗是国际前沿的肿瘤治疗方向，目前被认为是最有希望治愈癌症的治疗方法之一。 主业：公司形成了从早期研发阶段到成熟临床试验阶段的在研管线布局，正在开展包括CAR-T、CAR-NK等技术在内的10个主要产品对应的11个在研项目。其中，HR001治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL)适应症被纳入CDE“优先审评审批程序”，已处于II期注册临床试验阶段（确证性临床试验）,预计于2023年提交NDA；HR003治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM)适应症被纳入CDE“突破性治疗药物程序”，已处于II期注册临床试验阶段（确证性临床试验）。 行业：免疫疗法因其具备安全性好、缓解率高、疗效持久等特点，成为继手术、化疗、放疗、靶向治疗之后的创新疗法，是目前肿瘤治疗最有效的方法之一。2015-2021年，全球肿瘤免疫治疗市场的复合年增长率为53.1%,肿瘤免疫治疗市场规模从2015年的26亿美元增长至2021年的 335亿美元；2021年，中国的肿瘤免疫治疗市场为267亿人民币，预计到2030年，将超过2000亿人民币。 财务：公司自成立以来持续进行细胞治疗产品的研发，尚未实现主营业务收入。2019年度、2020年度、2021年度及2022年1-6月，公司归属于母公司所有者的净利润分别为-1.17、-1.02、-1.93及-1.12亿元。 公司竞争优势：(1)搭建完整的自主创新核心技术平台支持免疫细胞治疗产品全流程的研发与生产，具备持续创新及研发转化能力；(2)以CAR-T技术为主导，布局全面且差异化的免疫细胞治疗产品在研管线，并已将多个管线成功推进到注册临床阶段；(3)自主研发的病毒载体规模化生产平台可实现批次间稳定、规模化的病毒载体制备，有利于实现商业化生产；(4)持续研发创新性免疫细胞治疗技术，应对当前免疫细胞治疗的重大挑战；(5)掌握自主病毒复制性检测方法，无需第三方检测机构支持。(6)组建国际视野且经验丰富的研发团队，支撑公司持续创新能力。 资金募集用途及规划：公司本次拟公开发行不超过5,000万股A股普通股股票（不含采用超额配售选择权发行的股票数量），约25.4亿元用于肿瘤免疫细胞治疗产品研发和产业化基地建设。 风险提示 各项创新细胞治疗的研发进展不及预期、市场竞争加剧及商业化不达预期等风险。 恒润达生：以CAR-T为先导，布局CAR-NK等国际前沿技术 主业：聚焦突破性免疫细胞，成熟与前沿管线兼具 恒润达生成立于2015年，聚焦恶性血液病和实体瘤中的突破性免疫细胞治疗产品研发与生产。公司以CAR-T细胞治疗产品自主研发为先导，同步布局CAR-NK等国际前沿技术的产品开发管线，从事安全、有效、成本可控、惠及更多患者的免疫细胞治疗产品的开发。 产品管线方面，作为国内首批按1类创新型生物制品获得CAR-T注册临床批件的企业，公司以CAR-T细胞治疗产品自主研发为先导，同步布局CAR-NK等国际前沿技术的产品开发管线。截至目前，公司正在开展包括CAR-T、CAR-NK等技术在内的10个主要产品对应的11个在研项目。 成熟临床试验阶段：①HR001治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL)适应症被纳入CDE “优先审评审批程序”，已处于Ⅱ期注册临床试验阶段，预计于2023年提交NDA；②HR003治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（r/rMM)适应症被纳入CDE“突破性治疗药物程序”，已处于Ⅱ期注册临床试验阶段；③HR001治疗复发/难治性CD19阳性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r CD19阳性B-ALL)适应症已处于I期注册临床试验阶段；④HR004是CD19-CD22双靶点CAR-T细胞治疗产品，治疗复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL)适应症已处于I期注册临床试验阶段。 细胞治疗前沿领域：①针对恶性血液病靶向FLT3的CAR-T细胞治疗产品在研管线HR014；②针对实体瘤的CAR-T细胞治疗产品在研管线HR010及HR011；③可快速制备的DASH CAR-T细胞治疗产品在研管线HR016及HR017；④可异体使用的“现货型”（Off-the-Shelf）CAR-NK细胞治疗产品在研管线HR012及HR018,旨在对未满足的临床需求提供更多的治疗选择。 图表1：恒润达生在研管线概览 研发团队：核心管理层深耕行业多年，研发实力雄厚 公司高层管理人员拥有专业背景，长期深耕于免疫细胞治疗领域，并在药物研发领域拥有丰富经验。公司组建了一支由包括分子生物学、细胞生物学、免疫学、药学和临床医学等各领域的科学家组成的核心研发团队。 图表2：恒润达生核心团队背景 财务概览：产品尚未商业化产生正收益，研发投入逐年提升 公司自成立以来持续进行细胞治疗产品的研发，截至报告期末尚未实现主营业务收入，2019年因向苏州克睿基因生物科技有限公司提供一批次实验用逆转录病毒取得收入19.47万元。2019年度、2020年度、2021年度及2022年上半年，公司归属于母公司的所有者的净利润分别为-1.17亿元、-1.02亿元、-1.93亿元及-1.17亿元。 研发持续高投入，搭建完整研发生产体系。经过多年发展，公司搭建了完整的免疫细胞治疗研发生产体系，涵盖抗体筛选和验证平台、CAR结构设计平台、病毒载体规模化生产平台、细胞治疗产品规模化生产平台及质量检验放行平台等自主创新核心技术平台。因研发周期长、研发难度大、制备成本高等因素，公司的研发费用不断攀升，2019/2020/2021年度，公司研发费用分别为8436.79/8459.53/16033.28万元；尤其2021年研发费用变动率高达80.45%，主要原因系在研发管线研发进度加快。截至2021年12月31日，公司研发人员173人，占员工总数比例70.04%。 图表3：2019-2022H1研发投入（万元）逐渐加大 费用端：2019/2020/2021年，公司期间费用合计分别为1.20/1.17/2.11亿元，变动率分别为-2.75%、80.45%。 图表4：2019-2022H1三费情况（万元） 原材料采购成本构成：公司尚未有产品上市销售，因此，现阶段原材料采购主要为研发试验用试剂、耗材等。 图表5：2019-2021年主要原料采购情况（万元） 主要接受研发服务：公司接受的研发服务主要包括临床前研究服务、临床试验服务等。临床前研究服务包括药理学、药效学及毒理学研究等。临床研究服务包括向富有专业经验和满足临床研究资质要求的临床CRO公司、临床研究中心（医院）采购服务。公司向临床CRO公司采购服务包括项目管理、临床监察、临床助理、医学事务、医学撰写、临床安全管理、数据管理、生物统计和注册事务等，向临床研究中心（医院）采购服务包括开展临床试验及患者的筛选入组、观察检查、随访和数据录入等。 图表6：2019-2021年研发服务前五大供应商 竞争优势 完整的自主创新核心技术平台，支持免疫细胞治疗产品全流程的研发与生产，具备持续创新及研发转化能力。公司搭建了完整的研发与生产体系，涵盖抗体筛选和验证平台、CAR结构设计平台、病毒载体规模化生产平台、细胞治疗产品规模化生产平台及自主掌握的关键质量检验放行平台等自主创新核心技术平台。抗体筛选和验证平台具备自主筛选及验证抗体序列的能力，已成功筛选了近百条抗体并进一步应用于在研管线；CAR结构设计平台在成熟的传统CAR结构设计技术的基础上，进一步开发了Dualstim CAR技术、Thunderball CAR技术及EIEBS等技术，已应用于公司CAR-T、CAR-NK等细胞治疗产品；病毒载体规模化生产平台可实现批次间稳定、规模化、封闭化的病毒载体制备；细胞治疗产品规模化生产平台可实现细胞制备过程中的封闭操作，既最大限度降低了开放操作引入污染的风险，又有效解决了采用全自动一体化制备系统面临的产能低下、设备耗材成本高等问题；质量检验放行平台可自主完成产品核心放行指标的检验，尤其是公司自主开发的可复制性病毒检测方法可实现自主检测。 以CAR-T技术为主导，布局全面且差异化的免疫细胞治疗产品在研管线，并已将多个管线成功推进到注册临床阶段。公司在多个在研管线IND申报及临床试验中积累了丰富的产品设计、抗体筛选、工艺开发和制备、临床处理应对方案等方面的经验，可支持产品管线的持续研发。公司现有3个CAR-T细胞治疗产品的4项适应症进入临床试验阶段。除现有处于注册临床阶段针对恶性血液病的管线外， 公司还积极布局了针对实体肿瘤的CAR-T、可快速制备CAR-T细胞的DASH CAR-T、CAR-NK等其他国际前沿细胞治疗的早期管线，形成了涵盖恶性血液病及实体肿瘤且具有差异化的免疫细胞治疗产品在研管线。 图表7：CAR-T和CAR-NK治疗流程 自主研发的病毒载体规模化生产平台可实现批次间稳定、规模化的病毒载体制备，有利于实现商业化生产。公司针对病毒载体成本较高问题自主设计开发了解决方案，构建了病毒载体规模化生产平台，可实现规模化、低成本、批次间稳定的病毒载体制备。病毒载体规模化生产平台包括单克隆稳转细胞株构建体系、符合GMP要求的稳定转染技术的细胞株建库病毒载体生产系统。 图表8：T细胞转导中-病毒载体系统至关重要 掌握自主病毒复制性检测方法，无需第三方检测机构支持。公司建立了涵盖CAR-T细胞治疗产品等产品研发、IND注册申报以及临床注册产品生产的全面质量管理体系，全面保障物料和产品研究方法的建立、方法学验证以及相关物料和产品的检验放行，形成了近1,000个质量管理文件。公司自主开发的可复制性病毒检测方法可实现自主检测，无需第三方专业检测机构的支持。 肿瘤免疫治疗难题，CAR-T/CAR-NT带来“治愈”新希望 全球抗肿瘤市场巨大，中国大力推动相关治疗药物发展 中国抗肿瘤医药行业未来发展趋势主要包括： 药物创新环境的利好有助于抗肿瘤药物市场增长。近年来，中国政府颁布了包括药品审批流程、知识产权保护、税项减免及人才引进等在内的一系列有利于药物创新的政策。相关文件包括《药品注册管理办法》《中华人民共和国专利法》（2020修正）《医药工业发展规划指南》《国务院办公厅关于促进医药产业健康发展的指导意见》等。2021年NMPA共批准83款新药，其中以肿瘤药居多。在创新环境不断利好情况下，创新药物开发将持续升温，创新程度将不断提升，从而促进未来抗肿瘤新药市场良性增长。 药品审评审批提速将加快抗肿瘤药物市场发展。近年来，药品审评审批制度不断优化，速度不断加快，有利于推进药物上市进程。2022年国务院《关于印发“十四五”国民健康规划的通知》中明确提出，要深化药品医疗器械审评审批制度改革，对符合要求的创新药、临床急需的短缺药品和医疗器械、罕见病治疗药品等，加快审评审批。由此，药品上市进程的加速将进一步推动抗肿瘤药市场的发展。 免疫细胞治疗成为重要研发方向。过去5年，在抗肿瘤药物研发领域中，细胞治疗逐渐成为热点研发方向。截至2022年4月，全球共计有2,756项免疫细胞治疗正处于不同临床阶段（含研究者发起的临床试验）的研发，较之2021年同期增长了约36%,其中美国、中国的研发数量居于前两位，分别达到791、695项。中国政府颁布多项利好政策支持细胞治疗的发展，其中包括《“十三五”卫生与健康科技