关于使用含变种COVID-19疫苗的良好做法声明

关于使用含变体的良好做法声明 COVID-19疫苗 2022年10月17日 背景 本良好做法声明是根据免疫问题战略专家咨询组（SAGE）在2022年10月5日的会议上发布的建议制定的。 从所有的外部贡献者那里收集利益声明，并评估是否有利益冲突。报告的利益摘要可在SAGE会议网站和SAGECovid-19工作组网页上找到。本指南应与向世卫组织成员国提供的更广泛的COVID-19政策建议，特别是关于如何实现COVID-19疫苗接种目标的建议一起考虑。 其他参考文件可在SAGECOVID-19网页上找到：www.who.int/groups/strategic-advisory-group-of-experts-on-immunization/covid-19-materials 本《良好操作规范》总结了这些含有变异体的mRNA疫苗的现有证据，并在继续提供基于祖传病毒的COVID-19疫苗的情况下 ，为其使用提供指导。这些建议适用于所有COVID-19疫苗；然而，目前只有含变异体的mRNA疫苗获得了紧急授权。 针对SARS-CoV-2的疫苗接种的战略目标是。1）最大限度地减少死亡、严重疾病和整体疾病负担，包括COVID-19之后的状况 ；2）遏制对卫生系统的影响；3）减轻对社会经济活动的负面影响；以及4）减少新变种的风险。这四个目标是相互依存的，每个目标都很重要。 在优先群体中实现了高水平的疫苗吸收的国家，与COVID-19相关的住院和死亡的比率都有所下降。大多数国家现在已经放松了许多或所有的公共卫生和社会措施，社区感染率也随之上升（1，2）。然而，随之而来的严重疾病和死亡比率的上升却不那么明显，特别是在已经接种疫苗的人中。感染率上升导致的COVID-19后的长期影响还有待充分了解和量化。关于病毒的进化、令人担忧的新变种1的特征或现有变种的后裔血统等问题仍然存在，这些问题将形成大流行的轨迹，以及SARS-CoV2何时会成为一种地方性病毒。 目前，Omicron变体（包括其后裔系BA.1、BA.2、BA.4和BA.5）是全球最主要的变体。与祖先毒株（也被称为索引病毒或原始毒株）和Omicron之前的变体相比，它与较轻的疾病有关。然而，Omicron的传播性更强，流通速度更快，由于发病率高，已造成许多人住院和死亡。在引起感染浪潮的不同病毒变体中，Omicron在抗原上与祖先毒株相距最远，并且与其他变体相比具有更大的免疫规避能力。虽然疫苗的有效性仍然相对较高，并能长期保持对严重疾病的保护，但对轻度疾病和感染的保护却随着上次接种疫苗后的时间迅速下降。随着有效性的下降，老年人和有合并症的人仍然是Omicron变体导致发病和死亡的最大风险；在这些脆弱的人身上，即使疫苗有效性略有下降，也会导致严重疾病和死亡的风险增加。与单纯的初级疫苗接种计划相比，使用现有疫苗（包含祖传病毒）进行强化接种可提供更高程度的保护，防止出现令人担忧的变体的严重疾病（3）， （4）。因此，世卫组织发布了关于第一次加强剂的使用指南（5）和关于第二次加强剂的良好做法声明（6）。 为了扩大和进一步加强对循环和新出现的变异体的保护，并与COVID-19疫苗成分技术咨询小组（TAG-CO-VAC）发布的临时声明相一致（5），一些制造商已经开发了含变异体的疫苗，包括一些保留索引病毒/祖传病毒的二价配方（7）。目前有四种二价含变异体的疫苗 被各种严格的监管机构（SRAs）授权作为加强剂量。辉瑞生物技术公司和Moderna公司各自开发了两种含有变异体的疫苗--一种含有SARS-CoV-2病毒的祖传毒株和OmicronBA.1亚变体，另一种含有SARS-CoV-2病毒的祖传毒株和OmicronBA.4/5亚变体。 方法 作为本指南基础的现有证据概述如下，这些证据来自科学出版物、预印本、提交给美国FDA和ACIP的材料，以及Moderna和Pfizer-BioNTech公司直接提交给SAGE工作小组的数据。由于缺乏直接的临床和真实世界的数据来证明含有变异体的疫苗的疗效或有效性，现有的支持性证据被认为不适合进行正式的证据GRADE2评估。由于只有免疫原性研究的数据，偏见风险评估被认为是不可行的。然而，SAGE认为来自免疫原性研究的现有间接数据足以继续发布关于含变异体疫苗的良好做法声明3。 含有变异体的mRNA疫苗的免疫原性证据综述 一些严格的监管机构和世卫组织（8，9）已经制定了授权含变异体疫苗的免疫学标准，包括疫苗中包含的变异体特异性反应的非劣质性（与已授权疫苗相比）和优越性（与已授权疫苗相比）。所有授权的含变异体疫苗都符合制造商提供的针对Omicron变异体的优越性标准和针对祖先毒株的非劣质性标准。 原始4/οBA.1由Pfizer-BioNTech:  一项随机对照试验评估了第四剂辉瑞原创（30微克）或辉瑞原创/OmicronBA.1（15/15微克）对已接受第三剂的人（"原创"接受者在5.3至13.1个月前，而"二价"接受者在4.7至11.5个月前）的影响（10）。该研究是在55岁以上的成年人中进行的（N=610），他们之前接受过三剂辉瑞公司的原始疫苗。该研究的主要目的是评估中和抗体滴度水平的优越性，以及相对于一剂辉瑞原创/OmicronBA.1所引起的抗Omicron免疫反应的血清反应率的非劣质性。 中期分析包括血清反应率和几何平均比率（GMR）--定义为第四剂后1个月（中位数为1.7个月）原始/OmicronBA.1引起的针对OmicronBA.1的中和抗体滴度除以原始疫苗引起的滴度。血清反应被定义为从基线（研究疫苗接种前）实现≥4倍的上升。辉瑞原创 /OmicronBA.1组（71.6%）和辉瑞原创组（57%）之间对Omicron变体达到血清反应的参与者的百分比差异为14.6%（双侧95%CI：4.0%，24.9%）。因此，血清反应的非劣效性得到了满足。分析BA.1的中和情况，发现二价产品的GMR为1.56（95%CI为1.17，2.08 ），表明辉瑞原创/OmicronBA.1优于辉瑞原创（10）。 Moderna公司开发的Original/OmicronBA.1疫苗。 一项在18岁以上接受过三剂mRNA-1273疫苗的成人中进行的临床试验（N=814）提供了原疫苗（mRNA-1273）与mRNA-1273二价Original/OmicronBA.1（50mcg）的加强剂的临床数据，称为mRNA-1273.214。在接受第四剂原始疫苗的组别中，第三剂和第四剂之间的中位时间间隔为4.4个月（范围为3.0-10.2个月），而在接受二价疫苗的组别中为4.5个月（范围为2.9-13.4）。与原始mRNA-1273疫苗的加强剂量相比，在接种28天后，对祖先菌株的血清反应率为1.5（-1.1，4.0），对Omicron亚变体BA.1的中和抗体反应更优，GMR为1.78（97.5%CI1.56，2.04）（11）。 还调查了使用其他相关变体（Alpha、Beta、Delta、Gamma和OmicronBA.4/5）的进一步测试，以确定该新型二价疫苗所引起的免疫反应的广度。第二次加强剂（即第四剂）后第29天的结合抗体滴度导致GMR如下。阿尔法1.17（95%CI1.09,1.24），贝塔1.14（95%CI1.07, 1.22），Delta1.10（1.03，1.16）和Gamma1.16（1.09，1.24）。对BA.4/5也发现了较高的中和抗体，激发的GMR为1.68（95%CI1.52-1.84）。这些数据表明，与含祖传病毒的增强剂相比，二价增强剂所激发的结合抗体滴度在统计学上更高。65岁以上人群的中和抗体滴度也出现了这种趋势。 辉瑞-生物技术公司开发的Original/OmicronBA.4和BA.5。 在小鼠的免疫原性研究中，使用含有祖传病毒的疫苗或含有BA.4/5的二价疫苗对小鼠进行增殖（第三剂量），得出的数据符合优势标准（大约增加2.6倍，中和滴度为2075，而不是800）（12）。辉瑞原研/OmicronBA.4/5的进一步人类免疫原性数据正在产生，但目前还没有得到。 Moderna公司开发的Original/OmicronBA.4和BA.5。 从小鼠的免疫原性研究中得出的数据，即使用含有祖传病毒的疫苗或二价Original/OmicronBA.4/5疫苗对小鼠进行强化（第三剂），符合优势标准（大约增加4.5倍，滴度为267，而不是73（13）。 进一步的人类免疫原性数据正在产生。 总之，目前授权的含变异体的二价疫苗似乎扩大并加强了对Omicron系的保护，同时保持对Omicron前变异体和祖先病毒的保护。数据表明，这种含有Omicron亚变体的疫苗所诱导的免疫反应涵盖了疫苗特异性毒株之外的其他Omicron亚变体。 到目前为止，还没有关于使用含变异体的COVID-19疫苗的疫苗有效性的数据。因此，这些略胜一筹的免疫原性结果是否会转化为临床疫苗有效性的提高，以及这是否会因疾病结果（严重与非严重的COVID-19）而有所不同，或在四种含变异体的疫苗之间有所不同，目前尚不清楚。中和水平已被证明可以预测免疫保护（14，15）。基于中和水平的建模显示，最大比例的好处来自于接受任何强化剂（包括基于祖先的强化剂）（13）。从这些中和数据推断，使用含有变异体的疫苗可能会对症状性疾病和严重疾病提供适度的额外保护，特别是如果疫苗与流通中的毒株相匹配。分析来自各种报告的数据，包括直接比较基于祖先的疫苗和变体修正疫苗的免疫原性，基于祖先的疫苗使中和滴度比增量前平均增加11倍（95%CI8-15.2）（15）。变种修饰的疫苗比同等的祖传疫苗平均产生1.51倍[95%CI1.4-1.6]的滴度（P<0.0001）。对同源抗原的提升更高（1.75对1.31倍，P=0.00032）（15）。 世卫组织呼吁，在将含变异体的疫苗引入人群后，应尽快利用含变异体的疫苗与含祖先病毒的疫苗进行比较，生成相对的疫苗效力数据。此外，应立即对含有变异体的疫苗进行测试，以了解其作为主要疫苗接种系列时的比较效力。 variant-containingmRNA疫苗的安全性 使用含变异体的mRNA疫苗作为加强剂的人类免疫原性研究的反应性和安全性数据与使用含祖传病毒疫苗的主要系列和加强剂的安全性数据相当。这表明，所有含变异体的疫苗的安全状况可望与已获批准的mRNA疫苗相媲美，因为这些疫苗的大量数据来自数以亿计的接种人群。 良好的实践声明 尽管有相当多的病毒进化，但基于祖先病毒的原始COVID-19疫苗，在Omicron变体及其后代品系的情况下，特别是在注射了加强剂量的情况下，对严重疾病保持了相对较高的疫苗有效性。然而，在目前流行的Omicron变体的背景下，已经观察到一些免疫规避。最近授权的含有mRNA的二价变异体疫苗在作为加强剂量时可能会扩大和增强对Omicron及其后代品系的免疫反应（7）。随着使用mRNA平台以外的疫苗平台的二价疫苗数据的出现，SAGE将审查这些数据并酌情更新本指南。 主要系列: 在获得支持性证据或监管部门批准之前，含有变异体的疫苗不应作为主要系列使用。对于主要系列，可以使用世界卫生组织紧急使用清单（EUL）中的任何一种COVID-19疫苗。 在全球范围内实现非常高的、公平的祖传病毒COVID-19疫苗的初级系列覆盖率仍然是最优先的事项，特别是在那些严重疾病和死亡风险较高的群体中（5）。与使用同等的疫苗供应量来提高加强剂量的覆盖率相比，提高初级系列疫苗的覆盖率对减少每剂量的住院和死亡有更大影响。 升压剂: 在接种初级系列疫苗后，对感染或轻度疾病的保护能力会迅速下降，对重度疾病的保护能力也会在较小范围内下降。随着公共卫生和社会预防感染措施的普遍放松，以及新的SARS-CoV-2变体（尤其是Omicron及其后裔品系）的更大的免疫规避，使用进一步的加强剂量的疫苗可能是合理的，尤