世卫组织关于能够实施世卫组织儿童和青少年结核病管理综合指南中的治疗建议的剂量专家磋商会报告

世卫组织关于能够实施世卫组织儿童和青少年结核病管理综合指南中的治疗建议的剂量专家磋商会报告 世卫组织关于能够实施世卫组织儿童和青少年结核病管理综合指南中的治疗建议的剂量专家磋商会报告 - 世卫组织关于能够实施世卫组织儿童和青少年结核病管理综合指南中的治疗建议的剂量专家磋商会报告 ISBN978-92-4-005519-3（电子版）ISBN978-92-4- 005520-9（印刷版） ©世界卫生组织2022 保留一些权利。本作品可在知识共享署名-非商业性-相同方式共享3.0IGO许可下获得（CCBY-NC-SA3.0IGO；https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/igo）。 根据本许可的条款，您可以出于非商业目的复制、重新分发和改编该作品，前提是该作品被适当引用，如下所示。在使用本作品时，不应暗示世卫组织认可任何特定组织、产品或服务。不允许使用WHO标志。如果您改编作品，那么您必须在相同或等效的知识共享许可下许可您的作品。如果您创建此作品的翻译，您应该添加以下免责声明以及 建议的引文：“此翻译不是由世界卫生组织(WHO)创建的。世卫组织不对本翻译的内容或准确性负责。英文原版为具有约束力的正版”。 任何与许可纠纷有关的调解均应按照世界知识产权组织的调解规则（ http://www.wipo.int/amc/en/mediation/rules/）进行。 建议引用.世卫组织关于剂量的专家咨询报告，以便能够实施世卫组织儿童和青少年结核病管理综合指南中的治疗建议。日内瓦：世界卫生组织；2022.许可证：CCBY-NC-SA3.0IGO。 出版编目(CIP)数据。CIP数据可在http://apps.who.int/iris获得。 销售、权利和许可。要购买WHO出版物，请参见http://apps.who.int/bookorders。要提交商业使用请求以及有关权利和许可的查询，请参阅https://www.who.int/copyright。 第三方材料。如果您希望重复使用本作品中归属于第三方的材料，例如表格、数字或图像，则您有责任确定该重复使用是否需要许可 并获得版权所有者的许可。因侵犯作品中任何第三方拥有的组件而引起的索赔风险完全由用户承担。 一般免责声明。本出版物中使用的名称和材料的呈现方式并不意味着世卫组织对任何国家、领土、城市或地区或其当局的法律地位或对其划界的任何意见。边界或边界。地图上的点划线表示可能尚未完全一致的大致边界线。 提及特定公司或某些制造商的产品并不意味着它们得到世卫组织的认可或推荐，优先于未提及的其他类似性质的产品。除错误和遗漏外，专有产品名称以首字母大写区分。 世卫组织已采取一切合理的预防措施来核实本出版物中包含的信息。但是，发布的材料在分发时没有任何明示或暗示的保证。解释和使用材料的责任在于读者。在任何情况下，世卫组织均不对因使用其造成的损害负责。 内容 致谢四 缩写词和首字母缩略词v 执行摘要六 1.简介1 1.1背景和理由1 1.2专家咨询的目标1 1.3与会者2 1.4报告结构2 2.儿童服用贝达喹啉3 2.1背景3 2.2贝达喹啉的主要PK特征和证据回顾4 2.3数据审查方法6 2.4贝达喹啉8的剂量选择 2.5研究重点11 3.在13岁儿童中服用delamanid 3.1背景13 3.2delamanid的关键PK特征和证据审查14 3.3数据审查方法16 3.4delamanid17的剂量选择 3.5研究重点20 4.儿童和青少年一线抗结核药物的剂量22 4.1一线药物（利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇）治疗儿童药物敏感结核病的剂量优化：临床结果回顾和药代动力学22 4.2在Opti-Rif研究中使用更高剂量利福平的最新情况22 4.3讨论22 5.TBM6个月强化治疗方案的给药24 5.1背景24 5.2演讲摘要24 5.36个月强化TBM方案的给药27 5.4对30岁儿童TBM方案给药的考虑 5.5小儿TBM治疗的研究重点30 6.结论和后续步骤31 参考文献32 附件1.贝达喹啉、德拉马尼和短期强化治疗结核病的剂量考虑专家磋商会与会者名单脑膜炎36 附件2.贝达喹啉、德拉马尼和短期强化治疗结核病的剂量考虑专家磋商会议程脑膜炎39 附件3.儿科群体药代动力学模型中使用的术语的选定定义，对针对此的剂量具有重要意义报告41 致谢 世界卫生组织(WHO)全球结核病规划非常感谢ElinSvensson（荷兰拉德布德大学）、KellyDooley（美国约翰霍普金斯大学）以及PaoloDenti和RoelandWasmann（开普敦大学，南非）在咨询之前进行证据审查。 世卫组织还感谢与会者为本报告总结的讨论做出的贡献（与会者名单见附件1）。 本报告的初稿由LouvinavanderLaan（南非斯泰伦博斯大学）在AnnekeHesseling（南非斯泰伦博斯大学）的支持下编写 ，并由TizianaMasini、SabineVerkuijl、AnnemiekeBrands和KerriViney进一步完善，根据世卫组织全球结核病规划弱势群体、社区和合并症股股长FaraiMavhunga的监督。 缩写和首字母缩略词 艾滋病艺术 AUC 出价 获得性免疫缺陷综合征抗逆转录病毒疗法 每天两次浓度-时间曲线下面积 C最大限度最大血浆浓度中枢神经系统中枢神经系统脑脊液脑脊液 CYP细胞色素P450 DM-6705德拉马尼主要代谢物(M1) 结核病药物敏感结核病 DT分散片 心电图心电图 EMA欧洲药品管理局 江户乙硫异烟胺 FDC固定剂量组合 GDF全球药物设施 GDG指南制定小组 H异烟肼 艾滋病病毒人类免疫缺陷病毒 IQR四分位距 M1delamanid主要代谢物(DM-6705) M2贝达喹啉N-去甲基代谢物 耐多药/RR-TB耐多药或利福平结核病 耐多药结核病耐多药结核病 麦克风最低抑菌浓度 PD药效学 PK药代动力学 量子点每天一次 R利福平 RR-TB耐利福平结核病 结核病结核 掘进机结核性脑膜炎 TIW每周三次（周一/周三/周五） 美国食品和药物管理局 美国食品和药物管理局 Z吡嗪酰胺 管理人员概括 世界卫生组织(WHO)的全球结核病(TB)规划于2021年5月至6月召开了指南制定小组(GDG)会议，以审查有关儿童和青少年结核病管理的问题。根据审查的证据，世卫组织有条件地建议对6岁以下耐多药或利福平结核病(MDR/RR-TB)的儿童使用贝达喹啉，作为较短和较长治疗方案的一部分，并在儿童中使用德拉马尼年龄在3岁以下的MDR/RR-TB，作为较长治疗方案的一部分。此外，有条件地建议将6个月的强化治疗方案(6HRZEto)用于细菌学确诊或临床诊断为结核性脑膜炎(TBM)（无MDR/RR-TB的怀疑或证据）的儿童和青少年，作为替代方案的替代方案。目前推荐的12个月方案(2HRZE/10HR).1 作为GDG会议的后续行动，世卫组织全球结核病规划于2021年10月26日至27日召开了在线专家磋商会，讨论贝达喹啉 、德拉马尼的剂量和短期强化TBM方案。在这次会议上，通过找到疗效之间的平衡（即确保达到与成人接近的足够高的暴露量，这已被证明可有效治疗MDR/RR-TB）、安全性（即避免暴露过高，这可能导致不可接受的毒性）和实施考虑因素（例如儿童友好型配方的可用性、可接受性和可及性）。 与会者在临床药理学、药代动力学和药效学、小儿结核病临床管理、研究、政策、社区参与和规划实施方面具有专业知识 （与会者名单见附件1，附件2和会议议程）。本会议报告总结了就贝达喹啉、德拉马尼和短期强化TBM方案的剂量向WHO提供的讨论和建议。 世卫组织利用会议参与者提供的建议更新了用于体重小于46公斤的儿童和青少年的耐多药/抗逆转录病毒结核病治疗方案中使用的贝达喹啉和德拉马尼的剂量表，作为对第二次用药剂量表的全面更新的一部分。行结核病药物。该建议还为制定更短的6个月强化TBM方案的剂量表提供了信息，该方案现已包含在2022年世卫组织儿童和青少年结核病管理操作手册中。2 贝达喹啉 贝达喹啉是目前MDR/RR-TB治疗的核心成分，既可作为A组药物用于较长疗程，也可作为较短疗程的成分。尽管儿童中可用的药代动力学(PK)和安全性数据有限，但临时剂量指导可以基于使用群体PK建模和模拟工具对现有数据的分析。已知儿童使用贝达喹啉的剂量受体重和年龄的影响。3,4成人使用贝达喹啉的PK参数已得到很好的描述，并得到更多证据的支持。5通过考虑年龄、体重和其他因素已知协变量，成人群体PK模型用于模拟虚拟代表性儿科群体的剂量暴露情景。此外，来自各种研究的个体儿科数据——IMPAACTP1108研究、JanssenTMC207-C211试验和MDR-PK2观察性研究——被用于评估虚拟人群并告知剂量、暴露、安全性和人群PK模型，以及假设。使用这些群体PK方法和当前的儿科 1世卫组织结核病综合指南模块5：儿童和青少年结核病的管理。日内瓦：世界卫生组织；2022(https://apps.who.int/iris/rest/bitstreams/1414329/retrieve)。 2世卫组织结核病操作手册模块5：儿童和青少年结核病管理。日内瓦：世界卫生组织；2022(https://apps.who.int/iris/rest/bitstreams/1414333/retrieve)。 3HolfordN,HeoY-A,AndersonB.婴儿和成人的药代动力学标准。医药科学杂志。2013;102(9):2941–52(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23650116/)。 4安德森BJ，霍尔福德NH。使用体型和成熟度来预测人类清除率的机制基础。药物Metab药代动力学。2009;24(1):25–36(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19252334/)。 5SvenssonEM,DosneAG,KarlssonMO。贝达喹啉及其代谢物M2在糖尿病患者中的群体药代动力学耐药结核病：时变体重和白蛋白的影响。CPTPharmacometricsSystPharmacol。2016;5(12):682–91(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27863179/)。 贝达喹啉PK数据、不同的给药方案被制定和评估。参与者认为，对于6岁以下儿童使用贝达喹啉，基于年龄和体重的联合给药方法是最合适的选择。使用20mg的贝达喹啉分散片(DT)制剂对幼儿给药是首选；但是，如果没有该剂型，或认为药丸负担太高，则可以使用100mg成人剂型（整个或压碎并分散在水中后）。1WHO将在未来随着新数据的出现。 最终剂量建议总结在表ES1中。 表ES1。专家咨询的参与者提供的关于在体重小于46公斤的耐多药/耐药结核病儿童中使用贝达喹啉的最终剂量建议（对患有耐多药/耐药结核病的儿童进行基于年龄和体重的给药） <16公斤) 重量范围a 年龄类别 贝达喹啉b的给药 3至<5公斤 0至<3个月 30毫克QD/10毫克TIW ≥3个月 60毫克QD/20毫克TIW 5至<7公斤 0至<3个月 30毫克QD/10毫克TIW ≥3个月 60毫克QD/20毫克TIW 7至<10公斤 0至<3个月 30毫克QD/10毫克TIW 3至<6个月 60毫克QD/20毫克TIW ≥6个月 80毫克QD/40毫克TIW 10至<16公斤 3至<6个月 60毫克QD/20毫克TIW ≥6个月 120毫克QD/60毫克TIW 16至<24公斤 – 200毫克QD/100毫克TIW 24至<30公斤 – 30至<35kgc – 400毫克QD/200毫克TIW 35至<50公斤 – ≥50公斤 – 耐药结核病：耐药结核病；MDR/RR-TB：耐多药或利福平结核病；QD