世卫组织关于能够实施世卫组织儿童和青少年结核病管理综合指南中的治疗建议的剂量专家磋商会报告

世卫组织关于能够实施世卫组织儿童和青少年结核病管理综合指南中的治疗建议的剂量专家磋商会报告 世卫组织关于能够实施世卫组织儿童和青少年结核病管理综合指南中的治疗建议的剂量专家磋商会报告- 世卫组织关于能够实施世卫组织儿童和青少年结核病管理综合指南中的治疗建议的剂量专家磋商会报告ISBN 978-92-4-005519-3（电子版） ISBN 978-92-4-005520-9（印刷版）© 世界卫生组织 2022保留一些权利。本作品可在知识共享署名-非商业性-相同方式共享 3.0 IGO 许可下获得（CC BY-NC-SA 3.0 IGO；https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/igo）。根据本许可的条款，您可以出于非商业目的复制、重新分发和改编该作品，前提是该作品被适当引用，如下所示。在使用本作品时，不应暗示世卫组织认可任何特定组织、产品或服务。不允许使用 WHO 标志。如果您改编作品，那么您必须在相同或等效的知识共享许可下许可您的作品。如果您创建此作品的翻译，您应该添加以下免责声明以及建议的引文：“此翻译不是由世界卫生组织 (WHO) 创建的。世卫组织不对本翻译的内容或准确性负责。英文原版为具有约束力的正版”。任何与许可纠纷有关的调解均应按照世界知识产权组织的调解规则（http://www.wipo.int/amc/en/mediation/rules/）进行。建议引用.世卫组织关于剂量的专家咨询报告，以便能够实施世卫组织儿童和青少年结核病管理综合指南中的治疗建议。日内瓦：世界卫生组织； 2022. 许可证：CC BY-NC-SA 3.0 IGO。出版编目 (CIP) 数据。CIP 数据可在 http://apps.who.int/iris 获得。销售、权利和许可。要购买 WHO 出版物，请参见 http://apps.who.int/bookorders。要提交商业使用请求以及有关权利和许可的查询，请参阅 https://ww w.who.int/copyright。第三方材料。如果您希望重复使用本作品中归属于第三方的材料，例如表格、数字或图像，则您有责任确定该重复使用是否需要许可并获得版权所有者的许可。因侵犯作品中任何第三方拥有的组件而引起的索赔风险完全由用户承担。一般免责声明。本出版物中使用的名称和材料的呈现方式并不意味着世卫组织对任何国家、领土、城市或地区或其当局的法律地位或对其划界的任何意见。边界或边界。地图上的点划线表示可能尚未完全一致的大致边界线。提及特定公司或某些制造商的产品并不意味着它们得到世卫组织的认可或推荐，优先于未提及的其他类似性质的产品。除错误和遗漏外，专有产品名称以首字母大写区分。世卫组织已采取一切合理的预防措施来核实本出版物中包含的信息。但是，发布的材料在分发时没有任何明示或暗示的保证。解释和使用材料的责任在于读者。在任何情况下，世卫组织均不对因使用其造成的损害负责。 3 内容致谢四缩写词和首字母缩略词 v执行摘要六1.简介 11.1背景和理由 11.2专家咨询的目标 11.3与会者 21.4报告结构 22.儿童服用贝达喹啉 32.1背景 32.2贝达喹啉的主要 PK 特征和证据回顾 42.3数据审查方法 62.4贝达喹啉 8 的剂量选择2.5研究重点 113.在 13 岁儿童中服用 delamanid3.1背景 133.2delamanid 的关键 PK 特征和证据审查 143.3数据审查方法 163.4delamanid 17 的剂量选择3.5研究重点 204.儿童和青少年一线抗结核药物的剂量 224.1一线药物（利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇）治疗儿童药物敏感结核病的剂量优化：临床结果回顾和药代动力学...................................................................................................................................................................................224.2在 Opti-Rif 研究中使用更高剂量利福平的最新情况 224.3讨论 225.TBM 6 个月强化治疗方案的给药 245.1背景 245.2演讲摘要 245.36 个月强化 TBM 方案的给药 275.4对 30 岁儿童 TBM 方案给药的考虑5.5小儿 TBM 治疗的研究重点 306.结论和后续步骤 31参考文献 32附件 1. 贝达喹啉、德拉马尼和短期强化治疗结核病的剂量考虑专家磋商会与会者名单脑膜炎..............................................36附件 2. 贝达喹啉、德拉马尼和短期强化治疗结核病的剂量考虑专家磋商会议程脑膜炎..........................................................39附件 3. 儿科群体药代动力学模型中使用的术语的选定定义，对针对此的剂量具有重要意义报告..........................................41 4 致谢世界卫生组织 (WHO) 全球结核病规划非常感谢 Elin Svensson（荷兰拉德布德大学）、Kelly Dooley（美国约翰霍普金斯大学）以及 Paolo Denti 和 Roeland Wasmann（开普敦大学，南非）在咨询之前进行证据审查。世卫组织还感谢与会者为本报告总结的讨论做出的贡献（与会者名单见附件 1）。本报告的初稿由 Louvina van der Laan（南非斯泰伦博斯大学）在 Anneke Hesseling（南非斯泰伦博斯大学）的支持下编写，并由 Tiziana Masini、Sabine Verkuijl、Annemieke Brands 和 Kerri Viney 进一步完善，根据世卫组织全球结核病规划弱势群体、社区和合并症股股长 Farai Mavhunga 的监督。 5 缩写和首字母缩略词艾滋病艺术AUC 出价获得性免疫缺陷综合征抗逆转录病毒疗法每天两次浓度-时间曲线下面积C最大限度最大血浆浓度中枢神经系统中枢神经系统脑脊液脑脊液CYP细胞色素P450DM-6705德拉马尼主要代谢物 (M1)结核病药物敏感结核病DT分散片心电图心电图EMA欧洲药品管理局江户乙硫异烟胺FDC固定剂量组合GDF全球药物设施GDG指南制定小组H异烟肼艾滋病病毒人类免疫缺陷病毒IQR四分位距M1delamanid 主要代谢物 (DM-6705)M2贝达喹啉 N-去甲基代谢物耐多药/RR-TB耐多药或利福平结核病耐多药结核病耐多药结核病麦克风最低抑菌浓度PD药效学PK药代动力学量子点每天一次R利福平RR-TB耐利福平结核病结核病结核掘进机结核性脑膜炎TIW每周三次（周一/周三/周五）美国食品和药物管理局美国食品和药物管理局Z吡嗪酰胺 6 管理人员概括世界卫生组织 (WHO) 的全球结核病 (TB) 规划于 2021 年 5 月至 6 月召开了指南制定小组 (GDG) 会议，以审查有关儿童和青少年结核病管理的问题。根据审查的证据，世卫组织有条件地建议对 6 岁以下耐多药或利福平结核病 (MDR/RR-TB) 的儿童使用贝达喹啉，作为较短和较长治疗方案的一部分，并在儿童中使用德拉马尼年龄在 3 岁以下的 MDR/RR-TB，作为较长治疗方案的一部分。此外，有条件地建议将 6 个月的强化治疗方案 (6HRZEto) 用于细菌学确诊或临床诊断为结核性脑膜炎 (TBM)（无 MDR/RR-TB 的怀疑或证据）的儿童和青少年，作为替代方案的替代方案。目前推荐的 12 个月方案 (2HRZE/10HR).1作为 GDG 会议的后续行动，世卫组织全球结核病规划于 2021 年 10 月 26 日至 27 日召开了在线专家磋商会，讨论贝达喹啉、德拉马尼的剂量和短期强化 TBM 方案。在这次会议上，通过找到疗效之间的平衡（即确保达到与成人接近的足够高的暴露量，这已被证明可有效治疗 MDR/RR- TB）、安全性（即避免暴露过高，这可能导致不可接受的毒性）和实施考虑因素（例如儿童友好型配方的可用性、可接受性和可及性）。与会者在临床药理学、药代动力学和药效学、小儿结核病临床管理、研究、政策、社区参与和规划实施方面具有专业知识（与会者名单见附件 1，附件 2 和会议议程）。本会议报告总结了就贝达喹啉、德拉马尼和短期强化 TBM 方案的剂量向 WHO 提供的讨论和建议。世卫组织利用会议参与者提供的建议更新了用于体重小于 46 公斤的儿童和青少年的耐多药/抗逆转录病毒结核病治疗方案中使用的贝达喹啉和德拉马尼的剂量表，作为对第二次用药剂量表的全面更新的一部分。行结核病药物。该建议还为制定更短的 6 个月强化 TBM 方案的剂量表提供了信息，该方案现已包含在 2022 年世卫组织儿童和青少年结核病管理操作手册中。 2贝达喹啉贝达喹啉是目前 MDR/RR-TB 治疗的核心成分，既可作为 A 组药物用于较长疗程，也可作为较短疗程的成分。尽管儿童中可用的药代动力学 (PK) 和安全性数据有限，但临时剂量指导可以基于使用群体 PK 建模和模拟工具对现有数据的分析。已知儿童使用贝达喹啉的剂量受体重和年龄的影响。3,4 成人使用贝达喹啉的 PK 参数已得到很好的描述，并得到更多证据的支持。5 通过考虑年龄、体重和其他因素已知协变量，成人群体 PK 模型用于模拟虚拟代表性儿科群体的剂量暴露情景。此外，来自各种研究的个体儿科数据——IMPAACT P1108 研究、Janssen TMC207-C211 试验和 MDR-PK2 观察性研究——被用于评估虚拟人群并告知剂量、暴露、安全性和人群 PK 模型，以及假设。使用这些群体 PK 方法和当前的儿科1 世卫组织结核病综合指南模块 5：儿童和青少年结核病的管理。日内瓦：世界卫生组织； 2022 (https://apps.who.int/iris/rest/bitstreams/1414329/retrieve)。2 世卫组织结核病操作手册模块 5：儿童和青少年结核病管理。日内瓦：世界卫生组织； 2022 (https://apps.who.int/iris/rest/bitstreams/1414333/retrieve)。3 Holford N, Heo Y-A, Anderson B. 婴儿和成人的药代动力学标准。医药科学杂志。 2013;102(9):2941–52 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23650116/)。4 安德森 BJ，霍尔福德 NH。使用体型和成熟度来预测人类清除率的机制基础。药物 Metab 药代动力学。 2009;24(1):25–36 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19252334/)。5Svensson EM, Dosne AG, Karlsson MO。贝达喹啉及其代谢物 M2 在糖尿病患者中的群体药代动力学耐药结核病：时变体重和白蛋白的影响。 CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol。 2016;5(12):682–91 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27863179/)。 7贝达喹啉 PK 数据、不同的给药方案被制定和评估。参与者认为，对于 6 岁以下儿童使用贝达喹啉，基于年龄和体重的联合给药方法是最合适的选择。使用 20 mg 的贝达喹啉分散片 (DT) 制剂对幼儿给药是首选；但是，如果没有该剂型，或认为药丸负担太高，则可以使用 100 mg 成人剂型（整个或压碎并分散在水中后）。 1 WHO 将在未来随着新数据的出现。最终剂量建议总结在表 ES1 中。表 ES1。专家咨询的参