CAR-T行业深度报告（技术篇）：市场潜力巨大，CAR-T领域百家争鸣

1 华安研究•拓展投资价值 华安证券研究所 证券研究报告 CAR-T行业深度报告（技术篇）： 市场潜力巨大，CAR-T领域百家争鸣 分析师：谭国超(S0010521120002) 2022年8月 华安证券研究所 核心观点：细胞治疗技术不断革新，CAR-T市场潜力无限 1.免疫细胞疗法技术更迭，细胞治疗行业前景广阔 •免疫细胞治疗：从患者体内分离出患者自身的免疫细胞，经过一定的技术处理后扩增出大量抗肿瘤活性增强的免疫细胞，再回输到患者体内，从而达到特异性杀伤肿瘤并形成记忆型免疫的目的。可分为未经基因工程改造的免疫细胞疗法（Treg、TIL、CTL）以及经基因工程改造的免疫细胞疗法（TCR、CAR-T、CAR-Treg、CAR-NK)。 •CAR-T细胞疗法：在体外利用基因工程的方法修饰患者外周血T细胞，赋予T细胞靶向识别肿瘤细胞表面抗原的特性 ，经体外扩增培养后回输到患者体内进行治疗肿瘤的方法。 •市场规模预测：根据Frost&Sullivan预测，2021年国内CAR-T疗法的市场规模约为人民币2亿元，2030年将增至人民币289亿元，2022年至2030年的复合年增长率为45.0%。预计全球CAR-T细胞疗法市场的销售价值达至2024年的66亿美元，在2030年，全球CAR-T市场规模预计达至218亿美元，2024年至2030年的复合年增长率为22.1%。 2.CAR-T布局适应症广泛，生产工艺与成本不断优化 •CAR-T常见靶点与适应症：大部分应用的CAR-T靶点都是肿瘤抗原靶点。目前在研靶点主要布局在CD19上，其次为 BCMA（均为血液瘤相关靶点）。实体瘤CAR-T中，较热门的靶点有CLDN18.2、GPC3、MSLN、EGFR和HER2。 •CAR-T生产工艺：主要包括�个步骤，(1)收集外周血单核细胞；(2)T细胞活化;(3)使用病毒或非病毒载体系统进行CAR基因转移;(4)体外CAR-T细胞扩增；(5)末端工艺和冷冻保存，整个制造周期一般需要2～4周。最后回输至患者体内。其中CAR转导和CAR-T细胞扩增是关键技术壁垒。 •CAR-T生产成本：当前CAR-T生产成本高昂，主要原因是整个CAR-T制备工艺复杂且漫长。对CAR-T生产成本影响 最大的两个因素是产能利用率和病毒载体。可通过加快自动化生产及国产替代以降低成本。 核心观点：CAR-T技术平台与研发进展是核心要素 •CAR-T技术平台与研发进展是各公司的核心竞争力：CAR-T的研发存在技术壁垒，生产工艺也比较复杂。在CAR-T的研发与生产过程中，解决CAR转导和CAR-T细胞扩增等关键技术壁垒，降低CRS、神经毒性综合征等毒副作用，突破实体瘤CAR-T、通用型CAR-T疗效低、持久性不佳等问题，能从根本上提高CAR-T的疗效，降低CAR-T的生产成本。因此，各公司的CAR-T技术平台 与研发进展是核心要素所在。 •重点关注CAR-T技术平台先进、研发管线靠前、拥有差异性竞争优势的CAR-T公司：先进的CAR-T技术平台决定了该公司CAR-T产品的疗效与成本，使其CAR-T产品具有绝对的竞争力；而研发管线靠前的公司为其先一步抢占市场、受大众认可提供了更多可能性；差异性的竞争优势（如实体瘤、通用型CAR-T疗法）能使该企业在当前火热的CAR-T赛道中脱颖而出。 •我们建议关注科济药业、药明巨诺、复星凯特、驯鹿生物、传奇生物、亘喜生物等企业。 1.科济药业的血液瘤BCMACART（CT053）正在推进NDA申报工作，Claudin18.2CART（CT041）在实体瘤CAR-T的研究中处于 全球领先地位，目前正在中国进行Ⅱ期临床试验； 2.药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液与复星凯特的阿基仑赛注射液是目前在中国上市的两款CAR-T药物，疗效可观，具有一定的市场基础； 3.驯鹿生物的伊基仑赛注射液在人体内显示出有优异的安全性和有效性，并拥有长效持久的体内CAR-T扩增和存续，有望成为复发难治性多发性骨髓瘤患者的突破性治疗手段。 4.传奇生物的西达基奥伦赛注射液已在美国上市，是首款获得FDA批准的国产CAR-T细胞疗法； 5.亘喜生物利用其开创性FasTCAR和TruUCAR技术平台，正在开发多项自体和同种异体的丰富临床阶段产品管线，有望与行业当前的CAR-T细胞疗法形成显著差异化； 6.北恒生物致力于通用型细胞免疫治疗（UCAR-T）产品开发及商业化。CTD401已经获得美国FDA“孤儿药”资格认定（ODD）。 4 C 目 录ONTENTS 0 1 免疫细胞疗法：在体外对免疫细胞进行改造 包括非特异性疗法和特异性疗法 CAR-T细胞疗法：新型精准靶向疗法 其它免疫细胞疗法——TCR-T、CIK、CAR-NK、CAR-M等 0 2 行业前景广阔，市场潜力巨大 中国CAR-T市场规模预测：2030年将增至人民币289亿元 全球CAR-T市场规模预测：2030年预计达至218亿美元 0 3 CD19为重点布局靶点，CD19为重点布局靶点，血液瘤/实体瘤/通用型CAR-T稳步发展 常见靶点与适应症：主要布局靶点为CD19，其次为BCMA 血液瘤CAR-T：研发相对成熟，全球范围商业化落地 实体瘤CAR-T：研发热度高涨，前景开阔 通用型CAR-T：治疗成本低、周期短、范围广 华安研究•拓展投资价值 0 4 生产工艺复杂，治疗成本高昂 CAR-T生产工艺：CAR转导和CAR-T细胞扩增是关键技术壁垒 CAR-T生产成本：产能利用率和病毒载体是两大制约因素 0 5 国内重点CAR-T企业介绍 各企业靶点、适应症、产品、技术平台、产能对比 药明巨诺：专注细胞免疫治疗的创新性公司 复星凯特：专注于肿瘤免疫细胞治疗产品的研发 传奇生物：跨国肿瘤细胞免疫疗法开发公司 科济药业：潜在同类首创CAR-T药物的研发者 亘喜生物：专注突破性细胞疗法的生物制药公司 驯鹿生物：专注细胞治疗和抗体药物的创新生物制 药公司 06 北恒生物：致力于通用型CAR-T开发的创新者 07 相关标的市值情况风险提示 华安证券研究所 1.免疫细胞疗法：在体外对免疫细胞进行改造的治疗技术 •免疫细胞治疗是从患者体内分离出患者自身的免疫细胞，经过一定的技术处理后扩增出大量抗肿瘤活性增强的免疫细胞，再回输到患者体内，从而达到特异性杀伤肿瘤并形成记忆型免疫的目的。 •主要优势在于免疫细胞体外培养，可有效避免体内的免疫阻碍、避免大量输入各类细胞因子带来的不良反应；介导免疫细胞活化的各类细胞因子及肿瘤抗原或多肽都可经克隆技术方便大量的扩增； 主要免疫细胞疗法 1.1免疫细胞疗法：包括非特异性疗法和特异性疗法 •过继细胞免疫治疗(AdoptiveCellTherapy，ACT）是指通过对自体免疫细胞进行体外激活和扩增，然后将其重新输回肿瘤患者体内，并辅以合适的生长因子，促使其发挥杀伤、杀死肿瘤细胞的功能。 •ACT主要包括非特异性疗法（LAK、CIK、DC、NK）和特异性疗法(TIL、TCR-T、CAR-T）。 •按照是否经过基因工程改造可分为未经基因工程改造的免疫细胞疗法（Treg、TIL、CTL）以及经基因工 程改造的免疫细胞疗法（TCR、CAR-T、CAR-Treg、CAR-NK)。 TIL(肿瘤浸润淋巴细胞) 未经基因工程改造 免疫细胞疗法分类 TIL(肿瘤浸润淋巴细胞)免疫细胞治疗 TCR-T(T细胞受体嵌合T细胞) 特异性 免疫细胞疗法 CAR-T(嵌合抗原受体T细胞) Treg(调节性T细胞) TCR(T细胞受体T细胞) LAK(淋巴因子激活的杀伤细胞) 非特异性 DC-CIK(树突状细胞与细胞因子诱导的杀伤细胞) CAR-Treg(嵌合抗原受体Treg细胞) 基因工程改造 CAR-NK(自然杀伤细胞) CTL(细胞毒性T淋巴细胞) CAR-T(嵌合抗原受体T细胞) CIK(细胞因子诱导的杀伤细胞) CAR-NK(嵌合抗原受体自然杀伤细胞) 1.1免疫细胞疗法：具有细胞因子释放综合征、神经毒性等副反应 •免疫细胞疗法仍面临一定的副反应，包括细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性（NT）、对正常组织的在靶 副作用等。 •免疫细胞疗法已存在专利壁垒，以CAR-T产品为例，目前CAR-T主要的专利纠纷集中在二代CAR-T技术的共刺激域上，包括CD28（U.S.PatentNo.7,446,190）和4-1BB（WO2005044996A2）的专利均属于Juno公司。Claudin18.2相关CAR技术也有专利公司归属。 •LAK、CIK、DC-CIK细胞疗法存在操作复杂、毒副作用大、适应症有限、效果不佳等多种局限，目前免疫细胞 治疗领域最主流的治疗方法CAR-T、TCR-T、TIL与CAR-NK是，其中CAR-T细胞疗法发展最为成熟。 主流免疫细胞疗法特点比较 特点 难点 CAR-T 血液瘤有效率高,副作用较严重 CAR基因转导/HLA基因敲除、细胞分选 TIL 副作用强度和发生率都最低 TIL细胞分选/扩增培养 TCR-T 有较强的非靶组织在靶副作用 TCR筛选/基因转导 CAR-NK 抗血液瘤功能强大；实体瘤疗效待研究 CAR基因转导、毒副作用 •CAR-T：表达CAR的T细胞被成为CAR-T(ChimericAntigenReceptorT-cellImmunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞。 •CAR-T细胞疗法：在体外利用基因工程的方法修饰患者外周血T细胞，赋予T细胞靶向识别肿瘤细胞表面抗原的特性 ，经体外扩增培养后回输到患者体内进行治疗肿瘤的方法；CAR将针对肿瘤细胞相关抗原的抗体的scFv、T淋巴细胞受体的CD3或FceR1y等胞内信号激活基序融合成嵌合抗原受体，使T细胞识别肿瘤细胞表面的特定抗原，进而供给肿 瘤细胞。 具有增强功效的CAR-T细胞亚群和可互换靶点的通用CAR •CAR是一种蛋白质受体，包括胞外抗原结合区(来源于单克隆抗体的轻链(VL)和重链(VH)组成），中间由带韧性的铰 链区连接形成(scFv)、跨膜区域和胞内信号转导区。 CAR结构图 资料来源：PubMed，华安证券研究所 1.2CAR-T细胞疗法：通过基因工程技术将CAR装载入T细胞 •通过基因工程技术将识别肿瘤相关抗原(Tumorassociatedantigen,TAA)的抗体可变区基因序列与胞内信号区序列在体外进行重组，形成CAR； •通过病毒转染方式将编码CAR基因的重组质粒在体外转进已分离出的患者T淋巴细胞中，使T细胞表面 表达能识别肿瘤抗原的受体蛋白，经体外大规模培养扩增后表达特异性嵌合抗原受体的T细胞，即CAR-T细胞；由于治疗使用的Ｔ细胞来源于患者的外周血细胞，整个治疗过程没有免疫排斥反应； •当大量CAR-T细胞回输到患者体内后，CAR能特异性地识别靶向肿瘤细胞的抗原，活化后的Ｔ细胞杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。 CAR-T疗法原理及步骤图 代次 结构 特点 第一代 以TCR结构和抗体结构为基础进行模拟改造，仅包含胞外抗原识别区、跨膜区和CD3ζ 细胞扩增能力及体内持续时间有限，无法 信号传递区。 完全清除肿瘤细胞 第二代 在CAR分子胞内区增加了共刺激分子的胞内结构域，如4-1BB（又称CD137）或CD28，提高了T细胞的活化。 临床应用最为成熟，患者肿瘤负荷得到长期有效控制 第三代 在CAR分子胞内区引入两个及以上的共刺激分子的胞内结构域，增强了T细胞抗肿瘤效应并延长了CAR-T在体内的活性时间。 细胞毒性进一步提升；细胞增殖、细胞因子释放水平更优，体内持续时间更长效 第四代 又称通用细胞因子介导杀伤的T细胞（TRUCKT），在第二/三代基础上共表达其他分子，如促进T细胞增殖的IL-7、IL-15；提升T细胞效应能力的IL-12、IL-18等；趋化其他免疫细胞或CAR-T细