本研究通过长期接触乐伐替尼建立了耐乐伐替尼的肝细胞癌细胞(LR 细胞)。Lenvatinib 降低了亲代细胞中的 ERK 活化,但不降低 LR 细胞中的 ERK 活化。RTK 阵列分析表明,LR细胞中EGFR和胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)/胰岛素受体(INSR)的活性显着增加,而其他RTK的活性没有变化。厄洛替尼是一种广泛使用的 EGFR 抑制剂,可下调 LR 细胞中的 ERK 活化。乐伐替尼联合厄洛替尼治疗LR细胞也会影响LR细胞的增殖。相反,抑制 IGFR/INSR 不影响 ERK 活化或细胞增殖。清除活性氧 (ROS) 可改善 LR 细胞中增强的 EGFR 活化。乐伐替尼耐药性是通过增强 EGFR 激活诱导的,可能是通过 ROS 积累,在乐伐替尼耐药细胞中。这些发现可能有助于开发用于 HCC 的 lenvatinib 联合疗法。