2022 ASCO数据系列点评之一：Enhertu的HER2低表达数据亮眼，维迪西妥单抗开辟新蓝海

Enhertu披露亮眼数据，预期将带来HER2乳腺癌治疗模式变革：第一三共/阿斯利康的HER2-ADC药物Enhertu在2022年ASCO大会上发布DESTINY -Breast04 III期试验结果。Enhertu与医生选择化疗相比，将HER2低表达/HR+转移性乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险降低了49%，Enhertu治疗患者中位PFS为10.1个月，化疗为5.4个月。在HR阳性疾病患者中，Enhertu组相比化疗组的死亡风险降低了36%，Enhertu组的中位OS为23.9个月，而化疗为17.5个月。目前的HER2靶向药多用于HER2阳性患者，对于HER2低表达的患者则缺乏足够的有效治疗方案，此次Enhertu则为大量的HER2低表达乳腺癌患者提供了新的治疗选择，市场空间非常广阔。此次大会还更新了Enhertu与Kadcyla头对头试验的安全性数据，并未出现新的安全性信号。Enhertu已经在2022年3月提交了国内上市申请并在2022年5月纳入优先审评，国内的ADC企业将直面全球顶尖ADC产品的竞争，如何在Enhertu的HER2攻势下突围，将成为考验国内企业的重大挑战。 维迪西妥单抗突围尿路上皮癌，开辟HER2治疗新蓝海：维迪西妥单抗在此次ASCO上，带来3项尿路上皮癌的临床数据，包括①联合特瑞普利单抗治疗尿路上皮癌，cORR为71.8%；②HER2阴性尿路上皮癌，客观缓解率为26.3%，疾病控制率为94.7%，中位无进展生存期为5.5个月，中位总生存期为16.4个月； ③HER2过表达尿路上皮癌的两项试验汇总分析，两项临床试验的中位OS均超过1年，汇总分析mOS为14.2个月，持续延长。mPFS为5.9个月，并且在各个亚组中均观察到相似疗效。在HER2乳腺癌竞争日趋白热化的当下，维迪西妥单抗在尿路上皮癌的优秀临床数据开辟了全新的蓝海市场，填补了尿路上皮癌的临床空白，将获得更加优良的市场竞争环境和产品生命周期。 投资建议：在国际一流HER2-ADC即将进入国内市场、国产HER2-ADC竞争日趋白热化的当下，另辟蹊径、开拓尚未有人涉足的利基市场，将为企业带来更加有力的商业竞争环境和长远良性发展的空间，有效延长产品的生命周期，推荐荣昌生物-B，建议关注科伦药业、乐普生物-B、浙江医药。 风险分析：临床试验失败的风险；审评审批进度低于预期的风险；竞争格局恶化的风险。 1、Enhertu披露亮眼数据， 预期将带来HER2乳腺癌治疗方式变革 1.1、HER2低表达乳腺癌数据惊艳，有望变革乳腺癌治疗方案 2022年6月5日，第一三共/阿斯利康的HER2-ADC药物Enhertu在2022年ASCO大会上发布DESTINY-Breast04 III期试验结果，该药物在经治疗的HER2低表达（IHC 1+或2+/ISH阴性）不可切除和/或转移性激素受体（HR）阳性或阴性乳腺癌中与标准治疗相比表现出优效且具有临床应用的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 在DESTINY-Breast04的主要终点分析中，Enhertu与医生选择化疗相比，将HER2低表达/HR+转移性乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险降低了49%（PFS风险比[HR]0.51；95%置信区间[CI]：0.40-0.64；p<0.001）。根据盲法独立中央评价（BICR）的评估，Enhertu治疗患者的，中位PFS为10.1个月，化疗为5.4个月。 在HR阳性疾病患者中，Enhertu组相比化疗组的死亡风险降低了36%（OS HR=0.64；95%CI：0.48-0.86；p=0.003），Enhertu组的中位OS为23.9个月，而化疗为17.5个月，满足了试验的关键次要终点。 此外，数据显示在HER2低表达转移性乳腺癌中，Enhertu对于HR阳性或HR阴性疾病患者的疗效一致。在所有患者中BICR对PFS进行的关键次要终点分析，观察到Enhertu相比化疗疾病进展或死亡风险降低50%（PFS HR=0.50；95%CI：0.40-0.63；p<0.001）。结果还显示，与化疗相比，Enhertu的死亡风险降低了36%（OS HR=0.64；95%CI：0.49-0.84；p=0.001），Enhertu的中位OS为23.4个月，而化疗为16.8个月。 Enhertu的安全性与以前的临床试验一致，没有发现新的安全性问题。最常见的3级以上治疗突发不良事件是中性粒细胞减少（13.7%），贫血（8.1%），疲劳（7.5%），白细胞减少（6.5%），血小板减少症（5.1%）和恶心（4.6%）。 间质性肺病（ILD）或肺炎的发生率与Enhertu在晚期HER2阳性乳腺癌试验中观察到的一致，观察到的5级ILD发生率较低，其中大多数（10%）主要是低级（1级或2级），五个3级（1.3%），无4级，三个5级（0.8%）事件。 该实验结果表明，Enhertu可以为HER2低表达的患者提供生存获益，这将意味着临床上需要重新考虑对转移性乳腺癌患者进行分类治疗的方式。Enhertu的疗效为当前被归类为HER2阴性的乳腺癌患者建立了潜在的新治疗标准。 图1：Enhertu显著延长HER2低表达患者的生存期 图2：Enhertu显著提升HER2低表达患者的缓解率 当前市场上的HER2靶向药主要针对HER2阳性的患者，即IHC 3+部分的患者，而对于未达到这一标准的大量患者，则缺乏有效的治疗手段。 HER2低表达的患者在整个乳腺癌人群中的占比并不低，根据Ruohong Shui等研究人员对于19家国内临床中心的12467名患者的数据分析，HER2 IHC0/1+、IHC2+和IHC3+病例占比分别达到48.5%（n=6048）、30.4%（n=3789）和21.1%（n=2630）。 图3：乳腺癌患者IHC表达情况分布 图4：不同IHC表达状态的患者中FISH扩增情况分布 2020年全球乳腺癌确诊200多万例，是最常见的癌症之一。目前的HER2靶向药多用于HER2阳性患者，对于HER2低表达的患者则缺乏足够的有效治疗方案，此次Enhertu在HER2低表达乳腺癌患者中取得的惊艳治疗数据，为大约一半的乳腺癌患者提供了新的治疗选择，市场空间非常广阔。 1.2、与Kadcyla头对头临床试验的安全性数据更新，未出现新的安全性信号 Sarah Cannon研究所的Erika P. Hamilton教授在ASCO会议上汇报了随机III期DESTINY-Breast03研究的安全性数据更新结果。该试验旨在评估Enhertu对比Kadcyla在HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者的有效性和安全性。 此前的数据分析显示（截至2021.5.21），Enhertu的有效性优于Kadcyla，PFS显著改善（HR=0.28；95%CI 0.22-0.37；P<0.001）。本次大会则披露了随访时间更长的安全性数据更新，截止至2021年9月7日，Enhertu与Kadcyla的中位治疗持续时间分别是16.1个月和6.9个月，两组治疗期间出现的不良事件 （treatment emergent adverse event，TEAE）以及严重TEAE的发生率相似； Enhertu组38例患者(14.8%)和Kadcyla组19例患者(7.3%)发生与停药相关的TEAE。 图5：Enhertu的TEAE发生率与Kadcyla相近 从TEAE的类型来看，主要报道血液学和胃肠道不良事件，并且3级以上不良反应较少，整体安全性可控。 图6：Enhertu与Kadcyla的部分TEAE类型和比例 整体来看，在此次更新的安全性数据中，Enhertu未出现新的安全性信号，间质性肺疾病（ILD）/非感染性肺炎的发生率与既往分析相似。 1.3、在中国已提交上市申请，国内ADC行业竞争进入全球化时代 Enhertu（注射用Trastuzumab Deruxtecan）于2022年3月在国内递交上市申请，于2022年5月正式纳入优先审评目录，首个适应症为：展开注射用Trastuzumab Deruxtecan单药适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。 由于Enhertu惊艳的临床数据和独特的临床适应症布局，我们预计该产品有望在国内顺利获批上市，这同时也意味着国内的ADC企业将直面全球顶尖ADC产品的竞争，如何在Enhertu的HER2攻势下突围，将成为考验国内企业的重大挑战。 表1：Enhertu全球适应症开发进展（截至2022.6.6） 表2：Enhertu国内研发进展（截至2022.6.6） 2、维迪西妥单抗突围尿路上皮癌：避实击虚，另辟蹊径 无论是此前已经获批的HER2阳性乳腺癌、胃癌或胃食管结合部腺癌，还是此次新披露的HER2低表达乳腺癌，Enhertu均展现出优秀的有效性，并且曾头对头试验击败了上一代HER2-ADC代表药物Kadcyla。在同样适应症的有效性指标方面，与Enhertu进行竞争将是难度极大的工作；在研发进度方面，Enhertu已经在国内提交上市申请，几乎不会留给国内HER2-ADC足够的时间窗口，大部分国产药将在上市之初就面临Enhertu的竞争。因此唯有避实击虚、另辟蹊径，填补新的临床空白，方有突围的可能。 而维迪西妥单抗在此次ASCO上，带来3项尿路上皮癌的临床数据，开辟了HER2-ADC的全新蓝海。 2022年6月4日，全球知名泌尿生殖医学肿瘤学专家、Tisch癌症研究所膀胱癌卓越中心联席主任、纽约西奈山医院（Mount Sinai Hospital) Matthew Galsky教授，主持了一场有关维迪西妥单抗三项重磅研究的特别讨论。这样的“专场”安排，在ASCO会议历史上并不多见。 2.1、联合PD-1用于尿路上皮癌数据优秀 临床前研究表明，ADC与PD-1可能具有协同抗肿瘤作用，荣昌生物进一步探讨了维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗转移性尿路上皮癌的有效性和安全性。 截至2022年4月22日，该研究的RP2D为维迪西妥单抗2mg/kg+特瑞普利单抗3mg/kg，剂量递增期入组6例患者，剂量扩展期入组35例患者。25例患者（60.98%）先前治疗线数为0，16例患者（39.02%）先前治疗线数为≥1。 HER2表达状态为5例IHC 3+（12.20%）、19例IHC 2+（46.34%）、14例IHC 1+（34.15%）、3例IHC 0（7.32%）；PD-L1表达状态为28例CPS<10（68.29%）、13例CPS≥10（31.71%）。 有效性数据表明，截至2022年4月22日，39例至少有两次肿瘤评估的患者中，cORR为71.8% (95%CI: 55.1, 85)，包括3例CR(7.7%)，25例PR(64.1%);DCR为92.3% (95%CI: 79.1, 98.4)。一线cORR为73.9%,六个亚组HER2 IHC(2 + /3+) PD-L1 (+)，HER2 IHC (2 + /3 +) PD-L1 (-)，HER2 IHC (1+) PD-L1 (+)，HER2 IHC (1+)PD-L1 (-)，HER2 IHC (0) PD-L1 (+), HER2 IHC (0) PD-L1(-)的cORR分别为85.7%,86.7%,50%,60%,0%和50%。mPFS为9.2个月，mOS未达到。 图7：维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗起到了优秀的抗肿瘤效果 维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗在尿路上皮癌患者中显示出良好的疗效。公司于2022年4月28日启动了一项针对一线mUC患者的维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗对比含铂标准化疗的3期临床研究(NCT05302284)。 2.2、对HER2阴性尿路上皮癌显示疗效 在既往临床研究中发现，维迪西妥单抗对于部分IHC 2+/FISH-的患者仍然可以从治疗中获益，此次研究进一步探讨了维迪