医药行业一周一席谈：VV116揭盲临近，关注国产新冠药产业链机遇

周度行情回顾（2022.05.9-2022.05.13）：本周申万医药板块上涨4.11%，跑赢沪深300指数2.07个百分点，医药板块PE（ TTM ）约为25倍，仍处于近十年历史低位。截止目前，国内多家口服新冠药研发进展顺利，其中君实生物的VV116与Paxlovid头对头试验已基本完成患者入组，由于新冠临床试验时间较短，我们预计有望近期揭盲，本周重点讨论VV116的临床最新进展及全球新冠药的研发进展。 VV116是目前国内进展最快的口服新冠药之一，三期临床数据有望近期揭盲。 VV116是由中国科学院上海药物研究所、旺山旺水生物医药有限公司、君实生物等共同合作研发的一款RNA聚合酶抑制剂，是目前国内进展最快的口服新冠药之一。 对比临床前数据，VV116与已上市药物Paxlovid、Molnupiravir具有相近的IC值以及降低病毒滴度的效果。另外临床I期数据显示，VV116口服吸收迅速，且重复给药可维持有效抗病毒浓度，与Paxlovid数据比较具有更强的药代动力学数据，可更快发挥抗病毒作用。目前VV116三项临床III期试验正在进行中，与Paxlovid头对头III期试验已基本完成入组，经过28天临床试验获取数据后，我们预计将于近期有望揭盲。 50 VV116合成链条相对帕罗韦德较短，建议关注产业链上游机遇。VV116合成路径涉及九步反应，由两种起始反应物（52-5和43-1）合成关键中间体49-1。起始物质2（43-1）为碘化物，化学性质不稳定，向后反应可得到VV116，此过程有一定合成难度，需要-120℃低温以及氘代等反应。目前整体反应收率较低，未来随着工艺优化有望大幅提高合成路径整体收率，进而提高产能以及毛利情况，建议关注拥有成熟碘化物及氘代物生产能力的API及制剂CDMO企业，如九洲药业、普洛药业、同和药业等。 本周股票建议关注组合：1）成长组合：药石科技、爱博医疗、聚光科技；2）稳健组合：九洲药业、普洛药业、海吉亚医疗；3）弹性组合：同和药业、派林生物、三诺生物。 投资建议：全球新冠疫情依旧持续，国产新冠口服药需求迫切性极高，近期国内多家口服新冠药研发进展顺利，君实生物VV116三期临床已经入组完毕，预计近期有望揭盲，我国有望迎来首个国产新冠药获批上市，建议关注国内相关产业链带来的放量机遇。 风险提示：新冠病毒变异风险；竞争药物上市风险；临床数据不及预期风险。 重点公司盈利预测、估值与评级 1VV116是目前国内进展最快的口服新冠药之一，三期临床数据有望近期揭盲 VV116是口服核苷类抗新冠病毒药物，由中国科学院上海药物研究所、武汉病毒研究所、中亚药物研发中心以及旺山旺水等共同研发。2021年10月，君实生物宣布与旺山旺水达成合作，共同承担该药物在全球范围内除了中亚五国、俄罗斯、北非、中东四个区域的临床开发和产业化工作，而这四个地区为旺山旺水的权益范围，由旺山旺水负责运营。2021年12月，VV116在乌兹别克斯坦获批EUA，最新定价为185美元。目前VV116正在中国同步开展临床研究。 图1：VV116发展历程 VV116结构是上海药物研究所沈敬山课题组根据Remdesivir的作用机理改造而来的，主要是在保持抗冠状病毒活性的前提下，通过前药策略改善其口服生物利用度。前药设计改为全酯化设计，然后碱基部分将氢换为D，主要是为了口服给药将分子递送进入循环，然后在血浆里转化为上图右侧的核苷，更好的进入细胞。从图中可以看出瑞德西韦衍生物X6即VV116在动物实验中抗新冠病毒作用明显。 图2：VV116发现过程 1.1高生物利用度和广泛组织分布，助力VV116强力抗病毒效果 VV116作为瑞德西韦母核苷的氘化三异丁酸酯前体药物，与瑞德西韦作用机理类似，在体内迅速代谢为母核苷(116-N1)。116-N1在细胞内转化为核苷三磷酸活性形式，通过干扰新冠病毒RNA聚合酶的功能发挥抗病毒作用。VV116在小鼠模型上，对一系列新冠病毒变异毒株(Alpha、Beta、Delta、和Omicron)等有良好的治疗效果。另外，VV116拥有较好的口服吸收度以及吸收后组织分布情况，绕过了瑞德西韦的靶向肝脏导致药物肝脏蓄积的问题。 图3：VV116在体内转化过程 当VV116在体内转化为核苷三磷酸的活性形式后，可与三磷酸腺苷（ATP）竞争结合，高选择性靶向作用于多数RNA病毒的RdRp（RNA依赖性RNA聚合酶）并整合到正在复制的RNA中，通过延迟链终止发挥抗病毒作用。由于VV116与瑞德西韦类似，对核糖核酸外切酶ExoN有抗性，使其整合进冠状病毒RNA时不会被切除，对冠状病毒的疗效优于其他核酸类似物。这些机制可能在VV116对病毒的抑制中发挥重要作用。 图4：VV116作用机制 对比临床前体外数据，已上市药物Paxlovid、Molnupiravir和VV116的值相近， 都在0.3-0.35微摩尔附近 。 而瑞德西韦及其初步代谢产物 IC 50 （GS-441524）IC值较大，意味着与瑞德西韦相比，VV116抗病毒所需浓度较小，抗病毒效果较强。另外，瑞德西韦最终活性形式（GS-443902）在体外数据中显示其浓度将显著高于ATP，从而产生较强的竞争结合作用，侧面可以反应VV116（IC值显著低于瑞德西韦）在同等浓度下将产生更多的最终活性物质116-NTP，产生更强的与ATP竞争结合的作用，从而有更强的抗病毒效果。 50 50 图5：新冠药物临床前体外数据对比 对比动物模型数据，Paxlovid在125mg/kg浓度下可以将病毒滴度降低至警戒线，盐野义的Ensitrelvir可在更低的浓度16mg/kg下降低病毒滴度至警戒线，而VV116在第二天给药后，25mg/kg即可显著降低病毒滴度，第五天给药后，25mg/kg浓度下可以将病毒滴度降低至警戒线附近。因此VV116抗病毒所需浓度就较小，动物模型中抗病毒效果显著。 图6：新冠药物临床前动物模型数据对比 根据君实生物于今年4月发布的临床I期数据可知，VV116在健康受试者中表现出令人满意的安全性、耐受性和药代动力学性质，口服吸收迅速，重复给药一天两次，200mg-600mg均可维持有效抗病毒浓度： （1）VV116口服吸收迅速。在单次递增剂量研究中，口服VV116后可迅速水解为活性代谢产物116-N1，平均血浆药物达到峰值时间（ Tmax ）仅为1.00-2.50小时。此外，116-N1的平均半衰期（t 1/2）值为4.80-6.95小时，提示在临床治疗中可探索每日两次（BID）的给药方案。 图7：单次给药后各剂量组血浆中116-N1的平均浓度-时间曲线 （2）重复给药可维持有效抗病毒浓度。在多次递增剂量研究中，连续每日两次给药（间隔12小时），持续5.5天（第1天至第6天），3个剂量组（200mg、400mg和600mg）体内药物浓度均可维持在有效的抗病毒水平之上（谷浓度大于抗奥密克戎变异株的EC90）。 图8：多次递增剂量研究中第1、6天血浆中116-N1的平均浓度-时间曲线 （3）普通饮食对VV116药物暴露量无影响。空腹、普通饮食和高脂饮食条件下的中位 Tmax 分别为1.50小时、3.00小时和2.50小时，表明饮食会延长药物达到峰值的时间，但并不影响药物的峰浓度。高脂饮食略增加了血药浓度一时间曲线下面积(AUC)，建议可在空腹或在普通饮食条件下进行药物口服治疗。 图9：空腹和进食条件下血浆中116-N1的平均浓度-时间曲线 对比Paxlovid和VV116临床数据可知，116 N1（VV116的水解形式）Cmax和AUC在400 mg剂量下与Paxlovid相近，且116 N1 Tmax更小，表明VV116可以更快达到药物浓度峰值水平，更快发挥抗病毒作用。而116 N1并不是最终活性形式，可推测最终活性形式116-NTP能以更短时间达到血浆中药物峰值浓度。 表1：VV116临床I期数据 图10：Paxlovid临床I期数据 VV116表现令人满意的安全性数据。比较VV116临床I期安全性数据发现，VV116与安慰剂组不良事件发生率相当(51.9% vs 55.6%)。所有使用VV116的受试者不良事件严重程度均为1级，且均在未进行任何治疗的情况下恢复。整个研究过程中未发生严重不良事件，总体而言，VV116安全性较高。而根据辉瑞官网数据披露，Paxlovid与安慰剂的不良事件发生率也相当(19%vs21%)，发生率低于VV116，考虑由于样本不同产生差异，但是服用Paxlovid可能发生严重不良事件。与安慰剂相比，服用Paxlovid的患者严重不良事件(1.7% vs. 6.6%)和因不良事件而停药(2.1% vs. 4.1%)分别较少。 图11：VV116临床I期安全性数据 1.2VV116临床III期进展迅速，头对头试验有望近期揭盲 2021年VV116在乌兹别克斯坦完成中重症II期临床，结果显示，与法匹拉韦相比，VV116可以更显著地改善患者的临床症状，提高患者的新冠病毒清除率，并将患者进展为危重型及死亡的风险降低92%。同年12月，VV116在乌兹别克斯坦获批EUA。 截止目前，VV116正在进行中的临床III期试验有三项，对照分别为Paxlovid、空白对照和法匹拉韦。2022年4月19日，VV116登记启动头对头辉瑞Paxlovid的III期临床，治疗轻至中度新冠肺炎，此项临床试验为单盲实验，由苏州旺山旺水作为主承办商和赞助商。鉴于目前新冠Omicron病毒株所导致的重症率偏低，临床试验较难得到统计差异性结果，我们推测VV116与Paxlovid头对头III期试验有可能会采用替代终点，例如转阴率和病毒滴度等。 表2：VV116三项III期临床试验情况 中国临床试验注册中心文件显示，此次头对头试验研究目的共有5项，包括比较两种药品对受试者临床状况的影响以及安全性特征，评价两种药品分别在10天、14天、28天的一些指标和临床变化等。假设Paxlovid头对头试验在四月底完成患者入组，基于以上临床设计，入组28天后各项指标数据测试完毕，经过数据处理和统计，我们预计此次头对头试验完整数据有望在六月左右进行数据揭盲。 图12：VV116与Paxlovid头对头III期临床试验测量主要指标 2VV116合成链条相对帕罗韦德较短，建议关注上游产业链机遇 VV116合成路径涉及九步反应，由两种起始反应物（52-5和43-1）合成关键中间体49-1。起始物质2（43-1）为碘化物，化学性质不稳定，向后反应可得到VV116，此过程有一定合成难度，需要-120℃低温以及氘代等反应。目前整体反应收率较低，未来随着工艺优化有望大幅提高合成路径整体收率，进而提高产能以及毛利情况，建议关注拥有成熟碘化物及氘代物生产能力的API及CDMO企业。 图13：VV116合成路径 3全球新冠药物最新进展：Paxlovid暴露后预防临床受挫，国产新冠药多点开花进入产业链放量期 截止本周（5.9-5.15），全球新冠口服药研发进展快速，其中辉瑞已获批药物Paxlovid用于暴露后预防的II/III期临床（EPIC-PEP）数据显示，未达到降低通过家庭接触暴露于新冠病毒的成人感染（确诊）风险的主要研究终点，与安慰剂相比，接受Paxlovid 5天和10天治疗的成人感染风险分别降低了32%和37%，无统计学意义。而国内多家新冠口服药进展迅猛，其中君实生物的VV116与Paxlovid头对头试验已基本完成患者入组，先声药业的SIM-0417完成I期临床所有受试者给药，众生药业的RAY1216获得NMPA临床申请受理。 表3：国内外主要新冠口服药最新进展（截止2022.5.14） 4投资建议 全球新冠疫情依旧持续，国产新冠口服药需求迫切性极高，近期国内多家口服新冠药研发进展顺利，君实生物VV116三期临床已经入组完毕，预计近期有望揭盲，我国有望迎来首个国产新冠药获批上市，建议关注国内相关产业链