创新药周报：疫情形势再升级，新冠药物布局持续加码

一、本周聚焦——新冠药物研发最新进展梳理 2022年3月9日，全球新冠肺炎确诊人数超过450万例。据联合国公布，在过去的一周里，各国向世卫组织报告的新冠病例增加了8%。海外疫情形势严峻，而随着国外管控的逐步放开，国内在Omicron毒株出现后，内忧外患促使疫情迅速蔓延。3月14日，《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》正式发布，对新冠诊疗做出了新的规定指导。其中，口服小分子新冠药物被正式列入治疗手段。 伴随疫情不断演化，国内外新冠特效药的研发纷纷进入关键时期。 本周周报，我们跟踪更新全球疫情演化最新情况，并对海内外新冠特效药研发最新情况进行整理，补充介绍干扰素lambda治疗新冠的临床进展，对目前主流机制新冠口服小分子药物的研发进展进行全面梳理。 Omicron持续蔓延，国内外疫情再升级。2022年3月9日，全球新冠肺炎确诊人数超过450万例。国内外确诊数均呈剧增趋势，Omicron毒株蔓延迅速成为全球主要新增病例感染源，疫情短期内将持续发酵背景下治疗药物需求再受关注。 新冠诊疗方案第九版发布，防疫政策调整指引药物研发新方向。PF-07321332/利托那韦片、安巴韦单抗/罗米司韦单抗两种特效药被正式列入治疗手段。对于病例分类收治、接触隔离管理与出院标准的修订充分说明疫情演化已经进入以轻中症治疗为主的阶段，小分子口服药为代表的特效治疗药物重要性不言而喻。 建立呼吸道屏障避免炎症，IFN-λ三期积极数据展现新冠治疗潜力。IFN-λ作为呼吸道第一道屏障限制病毒在上皮屏障的扩展从而避免炎症的发生。Eiger Biopharmaceuticals宣布干扰素lambda治疗新冠非住院患者的三期临床TOGETHER获得成功，干扰素治疗新冠潜力有望在未来被进一步挖掘。 疫情演化背景下药企持续加码小分子口服药研发。疫情演化下轻中症成为主要治疗对象，小分子口服药具有巨大临床应用和商业开发价值。盐野义（s-217622）基于Ⅱa期积极数据报产；国内君实生物（VV116）、真实生物（阿兹夫定）、歌礼制药（利托那韦、ASC10、ASC11）领衔本土药企加码小分子口服药探索。 二、医药板块创新药个股行情回顾： 本周沪深医药创新药板块涨跌幅排名前5的为凯因科技、复星医药、君实生物-U、众生药业、科兴制药。后5的为键凯科技、南新制药、华东医药、信立泰、亿帆医药。 本周港股医药创新药板块涨跌幅排名前5的为歌礼制药-B、复星医药、和誉-B、先声药业、君实生物。后5的为康诺亚-B、沛嘉医疗-B、乐普生物-B、加科思-B、基石药业-B。 三、本周IPO：荣昌生物——具备全球视野的国内ADC领跑者； 首药控股——自研与合作结合的创新多面手 四、创新药行业中长期观点： 近几年，政策刺激下资本涌入，国内迎来创新大风口。我国的创新市场有较强的政策属性，2017年10月8日，两办联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，开启了第一波创新浪潮。叠加药品注册管理办法修订、药品谈判、医保动态调整机制等出台，从政策顶层设计彻底解决了历史上由于研发资源有限、审评不规范&进度慢、招标效率低、入院难度高、医保对接难等造成的创新动力不足的问题。在纲领性政策刺激之下，叠加近年科创板、注册制等推动，创新药赛道资本蜂拥，创新药企业融资加速，也引领了我国创新药投资进入大风口时代。在良好的政策环境与资本推动下，国内创新崛起加速。国产创新药陆续进入收获期，未来几年将看到更多重磅创新产品在国内陆续获批上市。 不可忽视的是，政策给予“泛泛创新”的时间窗口越来越短，医保控费趋严、赛道日益拥挤，我们已经慢慢进入到“精选优质创新”的时刻。我国目前创新药研发同质化现象较为严重，靶向药物同质化现象最为严重。创新药上市即重磅炸弹的时代慢慢过去，政策给予“泛泛创新”的时间窗口期越来越短。我们认为，我国的创新药市场在当下已经慢慢从“泛泛创新”进入到“精选优质创新”的时刻。单抗热门靶点未来同质化竞争将持续白热化，同质化产品将逐渐失去竞争力，新技术、稀缺的技术平台、差异化的治疗领域、创新的给药方式等都可能会给企业带来更好的竞争格局，有技术沉淀的公司有望脱颖而出。 风险提示：1）负向政策持续超预期；2）行业增速不及预期。 一、本周聚焦：新冠药物研发最新进展梳理 2022年3月9日，全球新冠肺炎确诊人数超过450万例。据联合国公布，在过去的一周里，各国向世卫组织报告的新冠病例增加了8%。海外疫情形势严峻，而随着国外管控的逐步放开，国内在Omicron毒株出现后，内忧外患促使疫情迅速蔓延。3月14日，《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》正式发布，对新冠诊疗做出了新的规定指导。其中，口服小分子新冠药物被正式列入治疗手段。伴随疫情不断演化，国内外新冠特效药的研发纷纷进入关键时期。 本周周报，我们跟踪更新全球疫情演化最新情况，并对海内外新冠特效药研发最新情况进行梳理，补充介绍干扰素lambda治疗新冠的临床进展，对目前主流机制新冠口服小分子药物的研发进展进行全面梳理。 1.1Omicron持续蔓延，国内外疫情再升级 Omicron变异株加速全球疫情，国内确诊急剧增加。自2021年11月南非首次发现Omicron变异毒株以来，全球疫情扩散加剧。尤其自2022年来，海外各地区均开始出现新毒株病例激增。截至2022年3月9日，全球新冠肺炎确诊人数超过450万例。据联合国公布，在过去的一周里，各国向世卫组织报告的新冠病例增加了8%。而随着国外管控的逐步放开，国内在Omicron毒株出现后，内忧外患促使疫情迅速蔓延。2022年2月以来，国内确诊数也呈现阶梯攀升之势。 图表1：全球新冠肺炎疫情更新（截至2022.03.17） 图表2：中国新冠肺炎疫情更新（2022.01.01至2022.03.17） Omicron毒株蔓延迅速、致病较温和、免疫逃逸几率大，迅速成为全球主要新增病例感染源。美国CDC数据指出，Omicron毒株目前已成为全球最主要的新增病例感染源。基于其30处位于刺突蛋白的突变，Omicron毒株具有更有效进入细胞、拥有更强的传播能力的特点。在出现仅四个月的时间里就成为迅速成为全球主要新增病例感染源，其传播能力远超包括Delta毒株在内的先前所有株种。 图表3：新冠各突变株全球流行情况 图表4：新冠病毒主流突变株占比 疫情短期内将持续发酵，死亡率下降背景下治疗药物需求再受关注。根据华盛顿大学建立模型预测，至3月末，全球每日新增患者人数仍将保持在2000万例，由此可以推断，全球医疗资源短期内仍将持续面临大量需求。基于Omicron致病性不及既往几种主流变异株，入院率、死亡率方面有较大幅度降低，轻症与非住院患者将成为未来一段时间主要的确诊人群。在这种情况下，针对传播力度较强的Omicron毒株，2022年我国防疫防控政策做出了调整变动。与此同时，全球范围内新冠治疗药物的重要性再次受到关注。 图表5：IHME模型预测全球单日新增新冠肺炎病例数 图表6：IHME模型预测全球单日新增死亡新冠肺炎病例数 图表7：IHME模型预测美国住院床位需求数量 1.2新冠诊疗方案第九版发布，防疫政策调整指引药物研发新方向 新冠诊疗方案新版发布纳入口服小分子新冠药物，防疫政策调整再次强调治疗药物重要地位。3月14日，《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》正式发布，对新冠诊疗做出了新的规定指导。其中值得注意的是，口服小分子新冠药物Paxlovid（PF-07321332/利托那韦片）、中和抗体（安巴韦单抗/罗米司韦单抗）两种特效药被正式列入治疗手段。除此之外，对于病例分类收治也进行了“轻型病例实行集中隔离管理”的调整，对接触隔离管理与出院标准也做出了修订。新版诊疗方案的改变充分说明了疫情演化已经进入了以轻中症治疗为主的阶段，伴随确诊病例数持续呈攀升的趋势，以小分子口服药为代表的特效治疗药物重要性不言而喻。以下图表对目前在研新冠治疗药物进行了整体梳理： 图表8：临床研究新冠治疗药物梳理 图表9：主要在研与获批新冠治疗药物梳理 1.3建立呼吸道屏障避免炎症，IFN-λ三期积极数据展现新冠治疗潜力 干扰素具有多种生物学活性，具有新冠治疗潜力。干扰素（Interferon，IFN）是病毒感染机体时，宿主细胞产生的一组结构类似、功能相近的低分子糖蛋白，是机体抗病毒感染机制中最重要的一类免疫因子，IFN具有抗病毒、免疫调节及抗细胞增殖等生物学活性。根据IFN与细胞表面结合受体的不同，可以将IFN分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型IFN。我国第八版新冠肺炎肺炎诊疗方案中提到的α-干扰素属于Ⅰ型干扰素，是应对病毒感染重要的细胞因子。Ⅰ型IFN代表性的是IFNα和IFNβ，它们的作用主要表现为抑制病毒复制及细胞增殖；Ⅱ型IFN又称免疫IFN，只有IFNγ一种类型，它的免疫调节和抗细胞增殖的作用较强；Ⅲ型IFN也只有一种类型IFNλ，为发现较晚的IFN基因成员，Ⅲ型IFN与其他型IFN一样，具有控制细胞增殖，干扰病毒复制的功能。 图表10：干扰素（IFN）的分类及作用机制 IFN-λ作为呼吸道第一道屏障限制病毒在上皮屏障的扩展从而避免炎症的发生。IFN-λ存在于COVID-19患者的下呼吸道中，在小鼠研究中，研究人员证明了肺树突状细胞响应合成病毒RNA产生的IFN-λ会诱导屏障损伤，从而导致对致死性细菌超级感染的易感性。IFN信号传导在流感恢复期间干扰了肺修复，其中IFN-λ最有效地驱动了这些作用。IFN诱导的p53直接降低上皮的增殖和分化，增加疾病的严重性，并增加细菌感染的易感性，过量或长时间的IFN产生会通过损害肺上皮再生来加重病毒感染。因此，治疗时间和持续时间是内源性IFN作用的关键参数，这为针对COVID-19等病毒感染的IFN治疗提供了新的思路策略。 图表11：使用III型IFN预防和治疗COVID-19的潜在益处 图表12：干扰素lambda作为呼吸道第一道屏障限制病毒在上皮屏障的扩展从而避免炎症的发生 2022年3月17日，EigerBiopharmaceuticals宣布干扰素lambda治疗新冠非住院患者的三期临床TOGETHER获得成功，主要终点住院或ER（急诊就诊）率降低50%。 试验设计： 在巴西进行的多中心、研究者赞助、随机、安慰剂对照的3期研究（12个地点）； 试验组与对照组分别为聚乙二醇干扰素Lambda与安慰剂的单次注射； 在症状出现和SARS-CoV-2检测呈阳性后7天内随机分组； 从2021年7月至2022年2月，试验共招募了1936名高风险、未住院、84%接种疫苗的患者； 由具有以下至少一项标准的患者定义的高风险标准，包括但不限于：> 50岁、糖尿病、高血压、心血管疾病、肺病、肾病、肥胖等。 主要终点是通过第28天减少与COVID-19相关的住院或急诊就诊次数 图表13：干扰素lambda治疗新冠非住院患者的三期临床TOGETHER数据 图表14：干扰素lambda治疗新冠非住院患者优势概率 根据试验结果，在症状发生3天内治疗，干扰素lambda降低住院或急诊率67%，降低住院或死亡率60%；在7天内则降低住院或急诊率50%，降低住院或死亡率为39%：在主要接种疫苗的人群中具有卓越的功效： 测试变体中的泛变体功效，包括Omicron； 对新出现的变体的效力潜力 图表15：干扰素lambda治疗新冠非住院患者真实世界数据 干扰素lambda为新冠非住院患者提供新治疗选择。随着新型新冠毒株传播性增强而致死率降低的特点的演化，非住院轻症患者的治疗需求将大幅上升。由此来看，除了辉瑞、默沙东的新冠口服药之外，干扰素lambda也可以成为一种新的治疗选择，基于几类产品的作用机制不同，理论上也可以联合使用从而发挥协同效应。除了Eiger，德益阳光生物在美国启动新型干扰素λ嵌合体的一期人体试验，用于治疗造血和实体器官移植患者的慢性诺如病毒肠炎。 1.4疫情演化背景下药企持续加码小分子口服药研发 Omicron