新冠小分子中国临床领先，PD~1冲刺美国上市

公司基本情况(人民币) 投资逻辑 国际水平的研发实力，已获验证。公司多个项目为中国或全球首个获批。①2018年，特瑞普利单抗成为中国首个获批上市的的国产PD-1单抗；②2019与2020年，BTLA单抗分别在美中获批临床，为全球首个进入临床的潜在重磅新免疫检测点抑制剂；③2021年，埃特司韦单抗，是首个获美国食药监局（FDA）紧急使用授权的中国原研新冠中和抗体；④2021年，VV116，成为乌兹别克斯坦首个批准紧急使用授权的新冠小分子口服药；目前已完成国内I期临床，正处于全球多中心II/III期临床中，大概率年内完成并提交上市申请。 全球快速商业化能力，已兑现并升级中。①特瑞普利单抗，进医保后的中国年销售额在十亿元量级；在美加地区与Coherus合作。公司已于2021年获得1.5亿美元首付款并共计将获得最高11.1亿美元合作总额（含另两款临床阶段创新药）及销售分成。③PD-1是百亿美元量级的全球免疫重磅药，FDA将在2022年4月31日确定特瑞普利单抗治疗鼻咽癌的上市结果；公司已于2021年完成FDA期中审查；产品符合“未被满足的临床需求”。我们认为，如果FDA接受视频可替代现场核查，或将造就中国创新药出海的新里程碑事件。 可持续创新的成长性确定，在研管线丰富，近40亿定增再添助力。除已获批的PD-1、阿达木单抗、新冠中和抗体和小分子药物外，公司在研管线45项，2021年研发支出近21亿元。2022年的催化剂有：①获批：PD-1美国鼻咽癌，中国非小细胞肺癌；②PD-1新适应症提交上市：中美1线治疗小细胞肺癌、肝癌术后辅助，美国食管鳞癌；③数据读出：多项PD-1新适应症， PSCK9（昂戈瑞西单抗）、BTLA-4、IL-17A、PARP及PD-1/TGF-β等临床。 盈利预测 根据公司业绩预告，公司2021年总营收过40亿元；我们估计来自特瑞普利单抗销售收入，Coherus合作的首付款项1.5亿美元，以及与礼来合作的新冠中和抗体的销售分成与里程碑收入近2亿美元。我们认为，公司未来3年收入将主要来自于特瑞普利单抗、VV116和VV993、阿达木单抗以及2023年即将获批的昂戈瑞西单抗和PARP抑制剂。我们预计，公司2021/22/23年销售收入为40.1/31.5/45.9亿元，归母净利润为-7.39/-2.85/0.23亿元。 估值与投资建议 我们采用DCF和市研率法对公司估值并审慎取平均值，认为公司未来6-12个月合理市值为746亿元，对应定增前目标价81.92元，给予“买入”评级。 风险 研发进程、进医保销量不达预期的风险；监管政策及限售股解禁等风险。 国产PD-1的首个突破者，持续创新，国际化推进中 八年飞速成长，PD-1于中国、新冠药物于美国，皆为国产首家获批 君实生物，是国内生物创新药头部企业，公司具备从药物发现到商业化的 全产业链能力，通过源头创新寻求first-in-class或者best-in-class的药物。 公司于2012年创立，2015年新三板挂牌；2016年完成对上海众合医药的并购，共同开发单抗；2018年香港上市，2020年科创板上市申请通过。 自2018年12月，特瑞普利单抗，成为中国首个获批上市的的国产PD-1单抗以来，公司又斩获诸多国内与美国首个获批临床或上市。 2019年4月与2020年1月，BTLA单抗分别在美中获批临床，为全球首个进入临床的、继PD-1之后的潜在重磅新免疫检测点抑制。 2021年2月，公司与礼来合作的埃特司韦单抗，是首个获美国食药监局（FDA）紧急使用授权（EUA）的中国原研的新冠中和抗体。 2021年12月，VV116，成为乌兹别克斯坦首个批准紧急使用授权的新冠小分子口服药；目前已完成国内I期临床，正处于全球多中心II/III期临床中，大概率年内完成并提交上市申请。 图表1：公司发展大事记以及预期催化剂 公司研发团队成员，皆拥有国际药企多年研发经验。公司现已构建较为完善的创新药物发现、全球范围内的临床研究和开发、大规模生产以及商业化的人才团队。截至2021年上半年，公司拥有研发人员846名，近半数研发人员具有硕士以上学历；全球总员工超过2500人。 、 图表2：2020年君实生物人员构成与研发人员学历构成 公司研发投入持续，内外部开发双管齐下。从2016年开始，公司的研发投入一直保持高速增长的状态。2020年研发投入达到17.78亿元，同比增长87.95%；2021年研发投入近21亿元。研发费用主要用于内部自研的 投入增加以及通过与外部公司合作开发、权益引进的方式，拓宽创新管线。 图表3：君实生物近5年研发投入（亿元） 公司在研的多条管线研发进度居世界前列。2015年特瑞普利单抗获得NMPA的IND批准，成为第一个由中国公司研发的获得IND批准的抗PD-1单抗。2018年，特瑞普利单抗在中国获批上市，成为国内首个获得国家药监局批准上市的国产抗PD-1单抗，用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。2020年，特瑞普利单抗治疗复发性/转移性鼻咽癌NDA申请获NMPA受理；抗BTLA单抗（全球首创）获得美国FDA的IND批准；应对疫情，埃特司韦单抗研发进展迅速，成为首个在美国被批准使用的中国研发创新药物。 图表4：君实生物在研管线的适应症分布 突破Breakeven，在研管线丰富，商业化后劲可期 公司产品覆盖肿瘤免疫治疗、代谢类疾病、抗感染、自身免疫和神经系统5大热门治疗领域。目前，公司产品中有3个处于商业化阶段（特瑞普利单抗、埃特司韦单抗和VV116）、1款产品处于上市申请阶段。 图表5：公司在研管线整理 公司营收的快速增长得益于特瑞普利单抗、埃特司韦单抗的销售收入。公司在2021年上半年首次突破盈亏平衡，实现归母净利润900万元。根据 最新业绩预告，公司2021年总营收过40亿元；我们估计收入构成3部分，特瑞普利单抗销售收入，Coherus合作的首付款项1.5亿美元，与礼来合作的新冠中和抗体的销售分成与里程碑收入近2亿美元。 图表6：君实生物近五年营收、研发与归母净利润（亿元） 引进补充自研产品管线，携手Coherus推进美国商业化进程 公司积极寻求国内外优秀的生物科技公司，通过获取权益、股权投资的方式拓展产品管线，加大在药物联合治疗领域的布局，构建起以特瑞普利单 抗为中心，多层次用药的产品梯队。公司的合作范围涉及单抗、小分子药、ADC药物等。 图表7：部分合作研发产品概览 与英派药业共同设立公司，取得PARP抑制剂50%权益。2020年8月，公司与英派成立君派英实药业有限公司，英派向合资公司转让IMP4297（JS109）相关所有权。IMP4297是一种靶向聚-ADP核糖聚合酶（PARP）的小分子抑制剂，利用出现BRCA1/2基因突变的肿瘤细胞具有同源重组修复缺陷的特点，特异性杀死细胞。IMP4297正在进行具有BRCA突变的晚期卵巢癌患者的临床三期研究。 图表8：PARP抑制剂作用机理 公司与旺山旺水公司合作，开发口服核苷类新冠药物VV116以及3CL蛋白抑制剂口服新冠药VV993（此二靶点分别位于下图③和②，详见国金医药-新冠专题报告《更强变种Omicron及新冠的防线、治疗与救命》）。2021年10月，公司与旺山旺水公司达成合作，共同承担口服新冠候选药物VV116的临床和商业化工作。VV116是一个三异丁酸酯前药的氢溴酸盐形式，口服后可以迅速代谢为VV116核苷。临床前数据显示，VV116出现显著的抗新冠病毒作用，在小鼠模型中，VV116 和Molnupiravir都显示出了将肺部病毒滴度降低至检测线以下的能力。 12月30日，VV166在乌兹别克斯坦取得EUA，成为继Molnupiravir、Paxlovid之后全球第三款获批的口服新冠药物。2022年1月，君实宣布与旺山旺水公司共同开发3CL蛋白酶的口服新冠药，临床前研究表明可以降低病毒复制，显著改善肺部感染，且具有较好的安全性。 图表9：阻断新冠病毒复制阶段的4个靶点及药物 图表10：VV116临床前试验数据 携手Coherus，助力特瑞普利单抗实现国际化。2021年2月，公司与Coherus签署商业化合作协议，授予Coherus在美国和加拿大关于特瑞普利单抗的独家许可以及两个可选项目（JS006和JS018）的优先谈判权。 此次交易Coherus将支付公司1.5亿美元的首付款以及不超过3.8亿美元的里程碑款项。我们认为，此次合作有助于公司开拓海外商业化网络，为之后产品在国际市场的销售奠定基础。 特瑞普利单抗NSCLC上市申请获受理，大适应症格局扭转在即 PD-1市场角逐激烈，特瑞普利单抗国产首个获批者 PD-1/L1是肿瘤过度激活细胞通路发生免疫逃逸中的一个激活位点。程序性死亡受体-1（PD-1）与程序性死亡配体（PD-L1）结合会抑制T淋巴细胞发挥免疫应答。PD-L1会在多种肿瘤表面高表达，例如黑色素瘤、卵巢癌、尿路上皮癌、肺癌等。高表达的PD-L1与T淋巴细胞PD-1结合，引发免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫受体酪氨酸转换基序（ITSM）磷酸化，进而招募磷酸化酶抑制T细胞抗原受体（TCR）信号通路上多个蛋白去磷酸化，抑制T细胞的产生，引发免疫逃逸机制。 图表11：PD-1/PD-L1信号通路图 研究表明，单独阻断PD-1或者PD-L1可以增加肿瘤部位的T细胞以及γ干扰素的数量，通过恢复T细胞的免疫能力来抑制肿瘤的生长。由于针对PD-1/PD-L1通路而开发的生物抑制剂适用于多种癌症的治疗，成为了创新药企研发的热门靶点。 图表12：PD-1/L1抑制剂抗肿瘤作用原理图 2014年，来自默沙东的Keytruda（通用名：帕傅利珠单抗；简称：K药）被FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤，拉开了美国针对PD-1靶点进行肿瘤 免疫治疗的序幕。截至2021年7月，FDA已批准7款PD-1/PD-L1产品； NMPA已获批10款产品，其中国产PD-1占据6席。 图表13：全球PD-1/PD-L1受批时间表 K药积极探索在其他实体瘤领域的治疗潜力。2015年，一项使用K药治疗41名晚期肿瘤的研究把患者分成具有错配修复缺陷（mismatch repair deficient, dMMR）的肠癌患者，具有错配修复缺陷的其他肿瘤患者以及错 配修复正常（mismatch repair proficient, pMMR）的肠癌患者。结果显示，具有dMMR的肠癌组和dMMR其他肿瘤组要比pMMR肠癌组具有更好的ORR（客观缓解率）和DCR（疾病控制率）。2017年，FDA批准K药用于治疗微卫星高度不稳定性/dMMR的实体瘤，是历史上第一次以分子事件给药而非根据肿瘤类型进行给药，具有十分重大的里程碑意义。 微卫星不稳定性（MSI）指的是由于DNA甲基化或者基因突变导致 MMR功能出现异常，会导致微卫星重复序列的核酸数量异常的现象。 研究表明，检测MMR的状态可以预测PD-1/L1抑制剂的治疗效果。 对于MSI-H/dMME的患者应用PD-1免疫疗法显示出更好的治疗效果。 图表14：MSI-H肿瘤分子机制 K药被批准成为首个按照生物标志物进行区分的抗肿瘤药物，主要基于5项临床试验。149名来自15种不同癌种但均属于MSI-H/dMMR的患者的临床试验表明，患者总体的ORR（客观缓解率）为39.6%，CR（完全缓解率）为7%，78%的患者缓解持续时间超过6个月。 图表15：K药申报MSI-H实体瘤相关临床试验 对标国内，公司产品拓益（通用名：特瑞普利单抗）是中国首个研发并上市的抗PD-1单抗，于2018年12月获批，进度领先于其他国产PD-1研究，具有一定的先发优势。公司拥有不少于20项关于特瑞普利单抗的临床试验，其中关于黑色素瘤二线治疗、鼻咽癌一线、三线治疗、尿路上皮癌二线治疗已经获得NMPA批准，非小细胞肺癌的一线治疗上市申请已经获NMPA受理。 图表16：特瑞普利单抗研发进展 特