V-01序贯加强III期临床中期数据积极，对Omicron保护力良好

事件。公司控股附属公司丽珠单抗与中国科学院生物物理研究所合作研发的“重组新型冠状病毒融合蛋白疫苗”(V-01)已完成序贯III期临床试验的中期主数据分析，并获得了关键性数据。 观点： 佐剂-抗原一体化设计，V-01打开高效抗疫新思路。V-01分子由干扰素、Pan表位、RBD二聚体、Fc融合蛋白四部分组成。I-R-F的生物佐剂-抗原一体化设计绕开了新型佐剂的生产和安全性问题，最大限度地减少了对外加佐剂的依赖。IFN的融合诱导Th1偏向的细胞免疫，联合常见的明矾佐剂，在降低严重毒性发生概率的同时使I-R-F分子缓慢释放到引流淋巴结（DLN）中。由于抗原结构中融合了作为生物佐剂的人源干扰素，V-01可显著提高针对新冠病毒中和抗体水平，激活机体产生有效的细胞应答。 序贯加强方案保护力显示优效性，对Omicron保护效果良好。V-01在巴基斯坦和马来西亚的序贯加强III期临床试验已入组10241例，序贯加强绝对保护力达61.35%，具有显著强优效性，已满足WHO标准；且本次试验全部有效送检标本中60个的新冠病毒基因分型一代测序均为Omicron（其余仍在进行二代测序），对Omicron变异株导致感染保护力良好。另外，V-01未发现值得关注安全性问题，使用安全性良好。 V-01免疫原性优、使用安全，早期临床数据亮眼。V-01两针接种的II期临床试验数据已于2021年7月在《中华医学杂志》发布，试验结果显示两剂量V-01激发了显著免疫应答，获得了可观的高滴度中和抗体和抗RBD IgG抗体；接种安全性好，尤其在老年组中，疫苗相关不良事件的总体发生率低于相应的成人组。V-01疫苗具有优良的免疫原性和使用安全性。 V-01在新冠疫苗重组蛋白技术路线具先发优势，海内外应用市场空间广阔。目前国内重组蛋白新冠疫苗尚无产品获得附条件批准上市，1款获得紧急使用批准，8款处于临床研究阶段。V-01重组蛋白疫苗全球III期多中心临床试验项目进展顺利，2种临床试验方案已完成多国申报，本次关键性数据分析结果积极更有力推动V-01研发进程，成功获批上市后将为全球加强针免疫提供疫苗支持。 物料国产化、供应持续稳定，V-01将为我国疫情防控提供有力支撑。V-01重组蛋白疫苗承接中科院高新技术转化成果，开发迅速，安全性、有效性数据亮眼，可兼顾老年人群；工艺质量可靠、物料国产化率高，可实现持续稳定的大量供应。我们预计，公司将迅速推进V-01疫苗国内上市申请，积极保障我国新冠疫情防控工作平稳开展。 盈利预测与评级。暂不考虑疫苗放量，预计2021-2023年归母净利润分别为18.01亿元、20.75亿元、24.39亿元，增长分别为5.0%、15.2%、17.5%。EPS分别为1.92元、2.21元、2.60元，对应PE分别为19x，17x，14x。我们看好公司长期发展，维持“买入”评级。 风险提示：研发进展不及预期；产品需求不及预期；疫苗存在个体响应率差异；产品需遵循合作研发约定。 财务指标 财务报表和主要财务比率 资产负债表（百万元） 现金流量表（百万元） 1、事件 2022年2月16日，丽珠集团宣布控股附属公司丽珠单抗与中国科学院生物物理研究所合作研发的“重组新型冠状病毒融合蛋白疫苗”（V-01）已完成序贯加强III期临床试验的中期主数据分析，并获得了关键性数据。 2、观点 2.1佐剂-抗原一体化设计，V-01打开高效抗疫新思路 疫情持续进展，新冠疫苗的普及接种是大势所趋。截至2022年2月16日18时，全球累计报告新型冠状病毒肺炎确诊病例41627.95万例，现存确诊病例7132.75万例，累计死亡585.31万例。新冠疫苗可对原始及变异株的提供中和保护作用，有效降低重症发生率、死亡率。安全、有效的新冠疫苗研发和应用迫在眉睫。 我国新冠疫苗研发持续推进，供需缺口尚存。截至2022年2月7日，全球共有121款新冠疫苗产品处于临床试验阶段，其中有27款产品已获批上市或紧急使用授权。国内获得附条件批准上市4款，获得紧急使用批准7款，共21款处在临床试验阶段。据美国杜克大学全球健康创新中心测算，以每人接种2剂为基准，大约需要110亿剂新冠疫苗，才能实现世界70%的人口接种疫苗并达到群体免疫的门槛。考虑到产能与需求间的差异，进行多种技术路线的疫苗开发势在必行。 新冠疫苗的研发应当实现以下4个目标：（1）免疫原性好，可产生高滴度中和抗体；（2）副作用小，具良好的体内安全性；（3）能产生长期保护性免疫力；（4）便于大规模生产、运输、使用和储存。我国目前共有5条新冠疫苗技术线路同步推进，分别为灭活疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、核酸疫苗、减毒流感病毒载体疫苗。其中重组蛋白疫苗具有独特的优势：（1）生产过程中不使用具有活性的病毒，无外泄风险，对生物安全等级要求较低；（2）利用转基因技术，产量高、纯度高、成本低；（3）抗原仅有病毒S蛋白的RBD结构域，应用安全性好。 针对新冠疫苗的应用痛点，2020年7月，丽珠生物控股附属公司丽珠单抗与中科院生物物理研究所联合研发的重组新冠病毒融合蛋白疫苗（V-01）正式立项。基于已有资料和数据，仅使用RBD的疫苗难以触发强大和持久的免疫反应。为了增强淋巴结对抗原的加工和交叉表达，提高RBD的免疫原性，丽珠单抗开发了第二代融合蛋白疫苗，即干扰素修饰的RBD二聚体（I-R-F）。 V-01融合人源细胞因子等免疫活性成分作为生物佐剂，增强机体免疫应答。V-01分子由干扰素、Pan表位、RBD二聚体、Fc融合蛋白四部分组成。由于抗原结构中融合了作为生物佐剂的人源干扰素，显著增强病毒中和抗体水平，并产生有效的细胞应答。 图表1：I-R-F融合蛋白疫苗结构及小鼠模型上的免疫应答 外加佐剂带来安全性风险和生产成本上抬。在传统疫苗中，常使用佐剂改变抗原形态，增强免疫原性、延长抗原在体内保留时间，刺激抗原呈递和淋巴细胞分化，非特异性地提升免疫响应。传统铝盐佐剂的免疫激发效应不足，新型佐剂的研发和使用增加了生产成本，产生的副作用更使疫苗应用顺应性降低。Novavax重组蛋白疫苗使用Matrix-M作为佐剂，I、II期临床试验中，接种后的局部疼痛率超过40%、疲惫率超过40%，全身肌痛率超过30%，感觉不适率超过28%。 Fc融合蛋白疫苗实现了佐剂作用的平衡。I-R-F的生物佐剂-抗原一体化设计绕开了新型佐剂的生产和安全性问题，最大限度地减少了对外加佐剂的依赖。IFN的融合诱导Th1偏向的细胞免疫，联合常见的明矾佐剂，在降低严重毒性发生概率的同时使I-R-F分子缓慢释放到引流淋巴结（DLN）中。研究证明，I-R-F甚至在脱离佐剂辅助时也具有极强的免疫原性，有望为预防新冠病毒提供更加高效的方法。 + 图表2：I-R-F诱导SARS-CoV-2特异型Th1、Th2和CD8T细胞免疫 截至2022年2月7日，国内新冠疫苗产品获得附条件批准上市4款（无重组蛋白技术路线产品），获得紧急使用批准7款（其中重组蛋白技术路线1款），共21款处在临床试验阶段（重组蛋白技术路线8款）。V-01布局领先，在重组蛋白技术路线中具备先发优势。 2.2序贯加强方案III期临床试验中期主数据结果积极，对Omicron保护力良好 V-01国际多中心III期临床试验正在积极推进，分为序贯加强和基础免疫两种接种方案。 基础免疫方面，公司于2021年8月在菲律宾完成首例III期临床试验受试者入组。2022年2月16日，公司宣布序贯加强方案III期临床试验完成中期主数据分析，获得积极结果。 2021年10月，丽珠单抗取得巴基斯坦药品监督管理局关于“评价重组新型冠状病毒融合蛋白疫苗（V-01）的序贯加强在完成2剂灭活疫苗接种的18周岁及以上健康成年人中的保护效力、安全性和免疫原性的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对III期临床试验”（序贯加强方案）的批准，是巴基斯坦首个获批开展加强针Ⅲ期临床方案的疫苗； 随后公司进一步取得在马来西亚开展序贯加强方案的临床试验批准，加速推进V-01序贯加强III期临床研究。 试验设计：序贯加强方案为二针灭活疫苗基础上序贯加强设计，采用相对保护力强优效标准，与传统空白安慰剂方案对照不同。V-01在巴基斯坦和马来西亚开展序贯加强的III期临床试验，计划录入10722例完成2剂灭活疫苗接种3~6个月的18周岁及以上健康成年人，按1:1分组，分别注射V-01加强针或空白安慰剂。 试验进展：截止到本次关键性数据分析日，实际入组10241人，共监测到接种后的主要终点病例数110例（方案要求至少103例主要终点病例时进行分析）。 目前试验结果：1）V-01序贯加强后与两针灭活疫苗对比，V-01序贯加强组和两针灭活疫苗组人年发病率分别为6.73%和12.80%，具有显著性差异（P=0.0012）；2）V-01序贯加强后的绝对保护力为61.35%，具有显著强优效性；3）本次试验全部有效送检标本中60个的新冠病毒基因分型一代测序均为Omicron（其余仍在进行二代测序），表明V-01序贯加强对于Omicron感染导致的COVID-19可产生良好的保护力；4）未发现有值得关注的安全性问题。 初步试验结论：V-01序贯加强绝对保护力已满足WHO标准；V-01序贯加强对于Omicron感染导致的COVID-19可产生良好的保护力。 V-01重组蛋白疫苗承接中科院高新技术转化成果，开发迅速，安全性、有效性数据亮眼，可兼顾老年人群；工艺质量可靠、物料国产化率高，可实现持续稳定的大量供应。 我们预计，公司将迅速推进V-01疫苗上市申请，积极保障我国新冠疫情防控工作平稳开展。 2.3V-01 I期临床试验结果证明干扰素融合作为生物佐剂可以全面、长效激活抗新冠病毒的免疫应答 试验设计：随机、双盲、安慰剂对照I期临床试验。180名患者随机分配至3个亚组：10ug，25ug，50ug。每个剂量组30名18-59岁年轻成人受试者（24名注射疫苗，6名注射安慰剂），30名60岁以上老年成人受试者（24名注射疫苗，6名注射安慰剂）。 图表3：V-01I期临床试验流程 试验结果： （1）有效性：中和抗体滴度水平较高，且低剂量组就有良好的免疫反应，第二针效果明显。在10μg、25μg、50μg V-01疫苗组中，观察到年轻成人组的中和抗体几何平均滴度分别为112.2（95% CI：82.27-153）、71.6（95% CI：43.58-117.5）、154.2（95% CI：99.46-239.1）；而老年成人组的中和抗体几何平均滴度分别为126.9（95%CI：73.62-218.8）、89.9（95% CI：53.27-151.6）、87.7（95% CI：57.2-134.6）。 第21天疫苗诱导机体产生了轻度免疫应答，第28天免疫应答进一步增强，并于第35天或第49天达到峰值。第49天与第21天相比增加了2.5-4.5倍，表明第二次注射后体液免疫反应显著增强。第49天，所有接种组的中和抗体的血清转换率均高于95%。 图表4：V-01 I期临床试验有效性数据 （2）安全性：约25%(180人中46人)发生疫苗相关的不良事件，未发生3级或更严重的不良事件。在安全性数据中，两组各年龄分层总体不良事件百分比分别为66.67%、70.83%、79.17%和72.22%，以及54.17%、54.17%、62.50%和38.89%，30天内预防组和安慰剂组的总体不良反应无显著差异，所有不良事件均为轻度或中度。最常见的局部不良反应是注射部位的疼痛和瘙痒。最常见的系统性不良反应是发烧，厌食，肌肉疼痛，头痛和关节痛。 试验结论：V-01的I期试验的安全性良好，中和抗体滴度高，低剂量即可激发免疫反应，具强大的免疫原性。I期结果证明了干扰素融合作为生物佐剂可以全面、长效激活抗新冠病毒的免疫应答。 2.4V-01II期临床试验进一步显示优异免疫原性、安全性 2021年7月7日，丽珠生物与中国科学院生物物理研究所彭华研究团队公布了新冠重组