医药行业周报：MPP新冠仿制药授权开启，上游有望加速放量

MPP公布Molnupiravir授权药企，有望带动产业链上游放量。近日药品专利池组织（MMP）宣布已与27家药企签订协议，允许全球105个中低收入国家或地区获得默沙东新冠口服药Molnupiravir的仿制权。本次MMP授权的27家药企中，有5家为中国药企，分别为复星医药、博瑞医药、石家庄龙泽制药、上海迪赛诺和朗华制药。Molnupiravir合成相对较简单，以尿苷为起始原料，需要二甲氧基丙烷、无水丙酮、异丁酸酐、异丙醇等原料，最终获得API。中国是世界上最大的尿苷供应源，拓新药业、美亚药业、诚意药业等都有生产能力，另外天宇股份已经成为默沙东Molnupiravir的CDMO供应商。 辉瑞新冠药Paxlovid由双药组成，合成路线较为复杂且壁垒较高。Paxlovid由Nirmatrelvir和利托那韦组成。其中Nirmatrelvir由三个片段组成，SM1和SM2为其核心片段。SM1合成具有超低温和氰化物原料反应资质等壁垒，SM2的氮杂双环合成具有较高技术壁垒。目前辉瑞的Paxlovid也已授权给MPP组织，综合考虑药物效果，Paxlovid有望获得更大的渗透率和需求量，目前国内多家药企均在申请仿制药授权，一旦授权公告落地，将进一步利好有相关原料产能的原料企业。 国产口服新冠药突破在即，有望带动上游原料药产业链景气度提升。君实生物VV116在乌兹别克斯坦获得使用授权，是全球第三款和国产首个获紧急使用授权的口服新冠药。真实生物的国产抗艾1类新药阿兹夫定也已在开展新冠临床试验，原料药供应商有奥翔药业、拓新药业等。WHO推荐Incyte/礼来的巴瑞替尼作为新冠重症用药，诺泰生物为巴瑞替尼的CDMO核心供应商。 投资建议：建议关注新冠药物上游供应商凯莱英、药明康德、博腾股份、天宇股份、奥翔药业、诺泰生物、华软科技，获得Molnupiravir的专利授权的迪赛诺、维亚生物、复星医药等，以及国产新冠口服药物研发企业君实生物等。 本周股票建议关注组合： 成长组合：药石科技、佰仁医疗、爱博医疗稳健组合：华海药业、百诚医药、华软科技弹性组合：维亚生物、诺泰生物、乐普医疗 风险提示：药物上市失败；药物销售不及预期；重点关注公司业绩不达预期 重点公司盈利预测、估值与评级 PP公布Molnupiravir授权仿制企业名单，产业链上游放量在即 2021年1月20日晚，药品专利池组织（MMP）宣布已与27家药企签订协议 ， 允许全球105个中低收入国家或地区获得默沙东新冠口服治疗药物Molnupiravir的仿制权。本次MMP授权的27家药企中，有5家为中国药企，分别为复星医药、博瑞医药、石家庄龙泽制药、上海迪赛诺和朗华制药。其中前四家获批可同时生产原料药和成品药，朗华制药获许生产原料药。 图1：MolnupiravirMPP授权药企 Molnupiravir由默沙东与Ridgeback Biotherapeutics公司合作开发，属于口服RNA聚合酶（RdRp）抑制剂。Molnupiravir可与新冠病毒的RNA聚合酶结合，在新合成的RNA分子中引入错误的核苷酸，使病毒的RNA出现错误而死亡。 图2：Molnupiravir取代核糖核苷酸阻碍RNA病毒复制 2021年11月底公开的Molnupiravir最终临床三期分析数据显示，Molnupiravir将患者住院和死亡风险降低30%，低于早期研究的50%。其中6.8%的患者住院，1人死亡，而对照组的住院率为9.7%。 表1：Molnupiravir临床有效性数据 MPP授权Molnupiravir仿制药落地，有望带动上游产业链持续放量。默沙东Molnupiravir的MPP市场覆盖全球105个国家，约占全球53%的人口，约30亿人口 ，Molnupiravir印度仿制药目前销售价格19美元/疗程，而Molnupiravir一个疗程需要五天，每天两次，按800mg API/片计算，则一个疗程需要8gAPI。 表2：不同渗透率下MPP市场Molnupiravir仿制药原料药总需求量 Molnupiravir合成相对较简单，其合成路线以尿苷为起始原料，需要二甲氧基丙烷、无水丙酮、异丁酸酐、异丙醇等原料，最终获得API。中国是世界上最大的尿苷供应源，拓新药业、美亚药业、诚意药业等都有尿苷的生产能力，另外天宇股份先前已经成为默沙东Molnupiravir的CDMO供应商之一。 图3：Molnupiravir合成路线 2辉瑞Paxlovid已授权MPP，上游SM1和SM2为核心片段 Paxlovid是3CL蛋白酶抑制剂Nirmatrelvir（PF-07321332）和利托那韦（Ritonavir）的复方制剂，Nirmatrelvir可以抑制SARS-CoV-2蛋白的复制，而Ritonavir可以减缓Nirmatrelvir的分解，使其在体内有效浓度维持较长时间。 Paxlovid一个疗程需要五天，每天两次，按300mg API/片计算，一个疗程原料药需求量为3g。按照每1亿疗程Paxlovid计算，则原料药需求量为300吨。 图4：Paxlovid结构 Nirmatrelvir由三个片段组成，其中片段1和片段2合成具有一定壁垒。其合成路径根据Science期刊所描述如下，其中SM1和SM2合成片段1和片段2。 SM1合成具有超低温和氰化物原料反应资质等壁垒，SM2的氮杂双环合成具有较高技术壁垒。 图5：Paxlovid合成完整路线 2.1SM1具有超低温反应和氰化物原料资质壁垒 片段1由SM1多步反应合成，SM1叫做环谷氨酰胺类似物，同时它也是合成多个新冠口服药物分子的关键中间体。按照每1亿疗程原料药需求量300吨计算，SM1到API的质量比约为1：1，则SM1需求量为300吨。 图6：SM1合成片段1过程 SM1主要由两种原材料制成：N-Boc-L-谷氨酸二甲酯（N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯）与溴乙腈。目前合成路线有两种： 图7：SM1合成路线一 合成路线一：以N-Boc-L-谷氨酸二甲酯为原料，HDMSLi/-78℃条件下，与溴乙腈反应，引入乙腈片段并构建出新的手性中心（单一构型）；二氧化铂氢化还原氰基后，碱性胺酯交换关环得到化合物1；也可以采用路易斯酸/硼类还原剂还原氰基，直接关环得到化合物1。此合成路线为两步或者三步反应，总收率最高66%。 图8：SM1合成路线二 合成路线二：N-Boc-L-谷氨酸二甲酯为原料，HDMSLi/-78℃条件下，与烯丙基溴反应 ， 构建出新的手性中心2（ 单一构型 ）； 用Boc保护酰胺后 ，Lemieux-Johnson氧化组合，高碘酸钠和催化量四氧化锇氧化双键得到醛基4； 甲氧基氯化铵和醛反应得到甲基肟5；雷尼镍氢化还原关环得到化合物6（双Boc产物）。此合成路线总共5步反应，86%总收率。 按照可以工业化生产的角度看，方法一工业化可操作性更强，因为这是公斤（KG）的制备方法，方法二虽然总收益率高，但是克级（g级）路线，产业化难度较高。 综上，SM1的合成无法绕开溴乙腈和-78℃超低温条件。由于在真实工业化反应中，反应体系要达到-78℃，必须降温到更低的-120℃左右，且反应原料氰化物毒性极强，生产场地需要专门资质核验。因此片段1的难点在于-120℃超低温生产条件壁垒以及氰化物原料的资质壁垒。 2.2SM2壁垒主要体现在氮杂双环合成 片段2由SM2多步反应合成，SM2即为目前市场熟悉的化合物77-1。SM2需要从卡龙酸酐反应获得，而卡龙酸酐由卡龙酸反应而来，卡隆酸酐到SM2有步骤需要用到酶法、部分步骤合成工艺控制难度大。 图9：SM2合成片段2过程 目前，卡龙酸的获得主要由三种工艺：菊酸乙酯路线、功夫酸路线（应用较少）和异戊烯醇路线。 菊酸乙酯路线：菊酯到卡隆酸酐质量比大约为2:1，卡隆酸酐到SM2质量比大约是2:1, SM2到API质量比约是1:1。按照原料药需求量300吨计算，SM2需求量为300吨，卡龙酸酐需求量为600吨，若其中30%来自菊酯路线，则菊酯需求量约为360吨。 图10：菊酸乙酯路线合成卡龙酸、卡龙酸酐 异戊烯醇路线：若采用异戊烯醇路线，异戊烯醇到API的质量比约为2.2-2.5：1，具有成本优势。按照原料药需求量300吨计算，若其中50%来自异戊烯醇路线，则异戊烯醇需求量约为375吨。 图11：异戊烯醇路线合成卡龙酸、卡龙酸酐 综上，Paxlovid合成路线较为复杂且壁垒较高，但是各原料和中间体具有更广阔的市场空间。目前辉瑞的Paxlovid也已授权给MPP组织，综合参考其药物效果和其他新冠口服药对比，我们预计Paxlovid有望获得更大的渗透率和需求量，目前国内华海药业、科伦药业、奥锐特、海正药业等多家企业在申请其专利授权，一旦正式公布授权药企，将进一步利好相关上游原料药生产企业。 图13：出现症状5天内服药受试者住院和死亡比例 图12：出现症状3天内服药受试者住院和死亡比例 表3：Paxlovid中间体/原料药具备生产能力的企业不完全梳理(每1亿疗程) 3国产新冠口服新冠药突破在即，有望带动产业链进一步受益 3.1君实生物：首个国产口服新冠药VV116在海外已获使用授权 VV116是瑞德西韦衍生物，口服吸收后可迅速代谢为母体核苷116-N1，116-N1转化为三磷酸核苷酸类似物，插入RNA链中，起到阻断RdRp的复制的作用，抑制病毒复制。 图14：瑞德西韦和VV16的化学结构式 VV116具有较好的抑制作用、安全性和生物利用度。VV116的EC约是瑞德西韦的1/5，具有更好的抑制作用和更好的安全性指数（SI）。PK结果显示了VV116具有高口服生物利用度，在大鼠和狗中分别达到80%和90%。此外，VV116呈现剂量依赖性减少肺部病毒RNA拷贝和病毒滴度，100mpk的VV116能够将病毒滴度降低到检测限以下，达到与Molnupiravir（EIDD-2801）250mpk相当的水平。 50 图15：VV16小鼠给药后传染性病毒滴度 首个获使用授权的国产口服新冠药。2021年12月31日，VV116在乌兹别克斯坦获得使用授权，成为首个获使用授权的国产口服新冠药。 3.2真实生物：阿兹夫定促新冠病毒转阴 阿兹夫定（FNC）是一种胸腺归巢抗新冠药物，在细胞内转化为FNC三磷酸，并抑制病毒靶点RdRp，在细胞水平和动物水平具有良好的抗新冠病毒活性。 图16：阿兹夫定的化学结构式 阿兹夫定有效促进新冠病毒转阴。最新临床三期研究结果显示，31例新冠患者口服阿兹夫定(5mg, qd)，新冠病毒转阴平均时间为3.29天（1-9天），出院的平均时间为9天（2-25天），阿兹夫定治疗后的主要副作用是治疗早期（前1-2天）出现短暂的头晕和恶心，发生率16.12%（5/31）。 图17：阿兹夫定抗新冠研究结果 临床III期仍在进行中，相关上游原料药供应商有奥翔药业、拓新药业等。目前阿兹夫定正在中国、巴西、俄罗斯开展III期临床试验，有望获得巴西的应急使用授权。阿兹夫定目前应用领域为抗艾滋病，新冠适应症正在进行临床试验，其上游原料药供应商主要有奥翔药业、拓新药业等。 3.3Incyte/礼来:巴瑞替尼老药新用抗新冠重症 AI筛选巴瑞替尼，老药新用抗新冠。Benevolent AI利用其研发的人工智能技术筛选已上市药物分子，发现巴瑞替尼具有潜在的抗病毒活性。JAK抑制剂巴瑞替尼具有潜在的阻断新冠病毒感染的活性，同时可以降低炎症反应。 3期临床结果积极 ， 可降低46%使用ECMO患者死亡风险 。3期COV-BARRIER试验亚组分析结果显示，接受巴瑞替尼+标准治疗的新冠患者在第28天死亡的可能性降低了46%。 巴瑞替尼已在全球多国批准使用，WHO推荐重症患者使用。全球已有15余个国家批准巴瑞替尼用于治疗新冠重症患者。2022年1月14日，WHO发布的关于新冠治疗的新指南建议将Baricitinib与皮质类固醇联合用于重