医药生物行业深度报告：血液瘤：创新技术层出，各亚型均有孵化“重磅炸弹”药物潜力

血液瘤亚型较多，靶向疗法与免疫疗法有望为治疗带来新曙光 根据病变细胞的细胞起源、分化成熟程度以及病变部位的不同，血液肿瘤拥有多种亚型，一般可以分为白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤三大类。根据WHO数据统计，截至2022年底全球血液瘤存量患者（5年及以上患者）约400万人，其中白血病/多发性骨髓瘤/淋巴瘤患者占比分别约36%/13%/51%。各血液瘤亚型仍存在较大未满足临床需求，标准治疗方案差异较大；相较于化疗，靶向治疗与免疫治疗的疗效更好且安全性更高，在部分血液瘤亚型中已逐步取代化疗及HSCT，成为治疗的金标准。 白血病：慢性需解决耐药问题，急性需延长长期生存率 白血病是最常见的血液肿瘤，癌变细胞主要发生在人体骨髓与血液中。根据细胞起源以及病程进展速度，白血病一般可分为4个亚型；其中，慢性淋巴细胞白血病（CLL）与慢性髓系白血病（CML）整体病程较长，预后相对较好，目前分别以BTK抑制剂与靶向BCR-ABL融合蛋白的TKI类药物作为首选治疗方案；急性淋巴细胞白血病（ALL）与急性髓系白血病（AML）病情发展迅速，一般需要紧急治疗，目前仍有较大的临床疗效提升需求。 多发性骨髓瘤：患者基数大，CD38单抗为一线治疗核心 多发性骨髓瘤是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，目前仍无法治愈。强生的达雷妥尤单抗为目前一线治疗的核心，已被纳入国内外多篇临床指南；二线及以上治疗药物主要有BCMA CAR-T、CD3/BCMA双抗、CD3/GPRC5D双抗等，其中CAR-T疗法响应率相对较高，能帮助患者实现更长时间的mPFS。 淋巴瘤：起源于淋巴组织，各亚型治疗方案差异较大 淋巴瘤是一种源于淋巴组织的恶性肿瘤，在淋巴结中形成肿瘤后扩散至其他身体部位，主要包括霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类型。 NHL可分为侵袭性NHL和惰性NHL两类：侵袭性NHL肿瘤细胞增殖迅速，病变进展快，需要尽快介入治疗，主要包括DLBCL、MCL、BL等；惰性NHL肿瘤细胞增殖速度慢，对化疗相对不敏感，主要包括FL、SLL、MZL、WM等。各淋巴瘤亚型异质性较强，治疗方案差异较大。 投资建议 血液瘤亚型较多，各细分亚型仍存在较大未满足的临床需求，蕴含着较大的市场机会。同时，包括慢性白血病、惰性淋巴瘤等在内的血液瘤亚型侵袭性较低、治疗周期较长，一般需要长期用药，患者粘性相对较高，有诞生“重磅炸弹”药物的潜力。 推荐标的：诺诚健华-U、康诺亚-B、智翔金泰-U；受益标的：亚盛医药-B、百济神州-U、迪哲医药-U、微芯生物、科济药业-B等。 风险提示：创新药研发热度下滑、药物临床研发失败、药物安全性风险等。 1、血液瘤：亚型较多，靶向疗法与免疫疗法有望带来新曙光 1.1、根据细胞起源、分化程度与病变部位不同，血液瘤拥有多种亚型 人体中的所有血细胞均来源于骨髓中的造血干细胞。造血干细胞可分化为髓系与淋系两类，其中髓样干细胞可进一步分化发育为红细胞、血小板、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等，淋巴样干细胞可进一步分化发育为B细胞、T细胞、NK细胞等免疫细胞。当血细胞在分化发育过程中发生癌病，便会形成血液肿瘤。 图1：血细胞在分化发育过程中发生癌病，便会形成血液肿瘤 根据病变细胞的细胞起源、分化成熟程度以及病变部位的不同，血液肿瘤拥有多种亚型。（1）根据细胞起源不同，血液肿瘤整体可分为髓系肿瘤与淋系肿瘤两大类。（2）根据细胞的分化成熟程度，血液肿瘤可分为急性与慢性：急性白血病的病变细胞分化程度较早期，恶性程度更高，病情发展也更迅速；慢性白血病与淋巴瘤细胞已分化发育至较晚阶段，恶性程度更低，病情发展较缓慢。（3）根据病变部位不同，血液肿瘤可分为白血病与淋巴瘤：白血病主要影响骨髓与血液，癌变细胞在骨髓中大量增殖后进入血液并影响全身；淋巴瘤通常首先在淋巴结中形成肿瘤，随后扩散至其他身体部位。 表1：根据细胞起源、分化成熟程度以及病变部位的不同，血液肿瘤拥有多种亚型 根据发病机制分别涉及不同的细胞类型、遗传变异和分子信号通路，血病瘤一般可以分为白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤三大类。根据WHO数据统计，全球血液瘤存量患者（5年及以上患者）约400万人，其中白血病患者占比约36%左右，全球人群年发病率约4.5/10万；多发性骨髓瘤患病率占血液瘤13%左右，全球人群年发病率约1.8/10万；淋巴瘤是血液瘤中最常见的亚型，占比约51%，全球人群年发病率约6.12/10万。 图2：血液瘤主要分为白血病、多发性骨髓瘤与淋巴瘤三类 表2：血液瘤主要分为白血病、多发性骨髓瘤与淋巴瘤三类 从新发患者看，全球血液瘤年新发病例数约121万，其中白血病/多发性骨髓瘤/淋巴瘤分别占比约30%/16%/54%。，中国白血病发病率整体高于全球平均水平（38%vs30%）；美国在CLL/SLL与FL等细分血液瘤亚型上发病率高于中国（12%vs6%，8% vs 3%）。 表3：血液瘤发病率呈现明显地域差异（单位：人） 从存量患者数量上看，淋巴瘤占比血液瘤总患者基数的一半以上，其中非霍奇金淋巴瘤（NHL）由淋巴组织产生的异质性恶性肿瘤组成，约占淋巴瘤总体的90%。 根据Frost& Sullivan数据，NHL患者基数呈逐年上升趋势。2020年全球与中国NHL患病人数分别为257/51万人，预计2030年将分别达到330/73万人。根据癌细胞的来源，NHL分为B细胞型、T细胞型或其他类型的淋巴瘤。B细胞型约占NHL的85%以上，最常见的NHL亚型为DLBCL、FL、MZL、CLL/SLL以及MCL。 DLBCL、CLL/SLL及FL是中国排名前三位的亚型，其中DLBCL约占NHL的35%~40%，2020年患病人数约为21.1万人，预期2030年将达到29.9万人。 图3：全球NHL存量患者数量预计逐年上升（万人） 图4：中国NHL存量患者数量预计提升较快（万人） 1.2、各血液瘤亚型仍存在较大未满足临床需求，亟待更多优质新药获批 随着国内经济发展及医疗水平提升，血液瘤5年生存（5y-OS）率稳步提升，但相较于美国等发达地区而言仍有较大差距。从细分亚型上看，淋巴瘤、多发性骨髓瘤等5y-OS率相对较高，ALL、AML等急性白血病5y-OS率相对较低；从患者群体看，儿童在ALL、AML以及淋巴瘤中的5y-OS率显著高于成人。 图5：血液瘤各细分亚型5y-OS率，国内较美国仍有较大差距 各血液瘤亚型仍存在较大未满足临床需求，亟待更多高质量药物获批上市。从细分亚型上看，以ALL与AML为代表的急性白血病主要存在高复发性、预后不良等问题，5年生存率较低，目前整体缺乏有效的对因治疗药物；针对CLL与CML为代表的慢性白血病已有多款靶向药物获批上市，但由于用药周期较长且无法根治，患者仍面临耐药性以及长周期治疗沉重的经济负担；多发性骨髓瘤整体异质性较强，年轻患者还是以ASCT作为标准疗法。 表4：各血液瘤亚型仍存在较大未满足临床需求，亟待更多高质量药物获批上市 针对血液瘤有多种治疗方案，各亚型标准治疗方案差异较大，靶向疗法与免疫疗法有望为血液瘤患者带来新曙光。若缺乏有效对因药物且患者身体状态良好，造血干细胞移植（HSCT）一般作为治疗的最后手段；但HSCT方案中，自体移植复发率较高，异体移植供体难找，且对机构、设备与执行团队要求较高。相较于化疗，靶向治疗与免疫治疗的疗效更好且安全性更高，在部分血液瘤亚型中已逐步取代化疗及HSCT，成为治疗的金标准。 表5：靶向治疗与免疫治疗的疗效更好且安全性更高，在部分血液瘤亚型中已逐步取代化疗及HSCT 2、白血病：慢性需解决耐药问题，急性需延长长期生存率 白血病是最常见的血液肿瘤，癌变细胞主要发生在人体骨髓与血液中。根据细胞起源以及病程进展速度，白血病一般可分为4个亚型；其中，慢性淋巴细胞白血病（CLL）与慢性髓系白血病（CML）整体病程较长，预后相对较好，目前分别以BTK抑制剂与靶向BCR-ABL融合蛋白的TKI类药物作为首选治疗方案；急性淋巴细胞白血病（ALL）与急性髓系白血病（AML）病情发展迅速，一般需要紧急治疗，根据患者突变亚型选择合适的用药方案，目前仍有较大的临床疗效提升需求。 图6：根据细胞起源以及病程进展速度，白血病一般可分为4个亚型 2.1、CLL/SLL：欧美发病率较高，BTK抑制剂已成为首选方案 慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，通常被认为是不同临床表现的同一种疾病。根据《慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤诊疗指南（2022）》数据，CLL/SLL多发于老年群体，国内中位发病年龄为65岁，儿童患病罕见。欧美发病率明显高于亚洲人群，欧美人群中年发病率达4-5/10万人，亚洲人群发病率约为欧美人群的1/10。男性发病率高于女性，男女比例约为1.2:1-1.7:1。根据Frost & Sullivan数据，2023年全球/中国CLL/SLL新发患者数量分别为9.55/1.10万人，预计2030年将增长至11.00/1.19万人。 图7：预计全球与中国CLL/SLL新发患者逐年增长（千人） 根据《慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤诊疗指南（2022）》，目前CLL/SLL治疗药物有BTK抑制剂、CD20单抗、BCL-2抑制剂等。一线治疗分为无del（17p）患者、伴del（17p）患者的治疗，首选药物均为BTK抑制剂，CD20单抗+化疗药物与维奈克拉+CD20单抗也是一线推荐治疗方案。二线治疗中，BTK抑制剂仍然占据重要地位，也可根据患者状况选择一线治疗中的其他方案。 图8：BTK抑制剂已成为CLL/SLL治疗的首选药物 目前针对CLL/SLL治疗，国内外已上市产品主要是BTK抑制剂及CD20单抗。 BTK抑制剂中，伊布替尼作为一代产品最早于2014年2月获FDA批准上市，百济神州的泽布替尼与诺诚健华的奥布替尼分别于2020年6月与2020年12月获批上市。 除此之外，维奈克拉是目前唯一获批上市的BCL-2抑制剂，亚盛医药的Lisaftoclax已于2024年11月申报NDA，百济神州的Sonrotoclax目前处于III期临床阶段。 表6：针对CLL/SLL治疗，国内外已上市产品主要是BTK抑制剂及CD20单抗 CLL/SLL的一线治疗中，常采用BTK单药或者多靶点联合用药的方式。二线治疗中常用BTK抑制剂单药治疗，目前国内共有4款BTK抑制剂获批二线治疗； 其中，阿可替尼、泽布替尼与疗效相当，伊布替尼在ORR上疗效略低于前三者。 奥布替尼ORR整体较高，约93.8%，优于其他BTK抑制剂。BTK+BCL-2+CD20三者联用整体效果最好，CD20+BCL-2二者联合优于BTK单药。 表7：二线治疗CLL/SLL，几款BTK抑制剂疗效相近，奥布替尼略优 2.2、CML：治疗周期较长，多代际的TKI类药物已成为首选方案 慢性髓细胞白血病（CML）是一种多能干细胞发生恶性转化的克隆性增殖的疾病，导致成熟和未成熟粒细胞的生成显著增多。90％-95％的CML患者存在费城（Ph）染色体，它是9号染色体和22号染色体相互易位t(9;22)产物；在这个易位过程中，9号染色体上的原癌基因ABL片段易位至22号染色体，并与BCR基因融合形成BCR-ABL，进而产生癌蛋白BCR-ABL酪氨酸激酶，诱发CML。 CML初期常没有症状，疾病进展隐匿并伴有一个非特异性的“良性”阶段，最终进展到加速期或急变期。CML全球的年发病率为1-2/10万，中国发病率为0.39-0.55/10万，中国CML患者较西方更为年轻化，中位发病年龄为45-50岁，而西方国家CML的中位发病年龄为67岁。根据Frost & Sullivan数据，全球与中国CML新发患者人数在2023年分别为5.16/1.70万人，预计2030年将分别达到5.95/1.87万人。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用使CML的病程彻底改观，对于绝大多数患者来说，CML已