分子胶：从偶然发现到理性探索—专利视角下的研究进展与产业现状

分子胶：从偶然发现到理性探索 ——专利视角下的研究进展与产业现状 医药魔方NextPat团队 Copyright©PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2024 CONTENT|目录 1.分子胶的偶然发现之路 2.分子胶的理性设计探索 3.分子胶研究进展与产业现状 注：本课件数据统计范围截止于2024/08/15 Copyright©PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED20242 01.分子胶的偶然发现之路 诸多偶然发现的故事奠定了分子胶的根基 Copyright©PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2024 分子胶(MolecularGlue,MG)的兴起 分子胶的学术热度 2014年开始呈指数级上升 分子胶阶段性发展史 1983：环孢菌素A被获批以防止器官移植排斥反应；FK506被发现 1991：环孢菌素，FK506的机制确定，“分子胶”概念首次提出 1999：雷帕霉素作为免疫抑制药物被FDA批准上市（mTOR-FRB-FKBP12分子胶） 2007：雷帕霉素类似物替西罗莫司获批上市 2010：东京工业大学HiroshiHand的团队发现Thalidomide结合了E3泛素连接酶cereblon 2014:IMiDs的分子胶降解剂机制被发现，带动深入探索分子胶 分子胶的定义 A:MG与POI弱结合力，需要伴侣蛋白(AP)辅助增强与POI的结合力 e.g.CypA-KRAS、FKBP12-mTOR B:AP与POI的PPI较弱，MG可以稳定PPI e.g.14-3-3-Erα、DDB1-CDK12 C:E3招募，降解诱导型分子胶（分子胶降解剂，MGD） e.g.CRBN-IKZF1/3 D:分子内MG，诱导POI变构 e.g.SHP2、CBL-B 2015：分子胶概念成熟，淘金潮开始 2019：首个分子胶降解剂进入临床 2019：磺胺类药物的MGD机制被确证2019：FKBP12分子胶Rapadocin发现 2020：FKBP12分子胶WDB002发现，分子胶理性设计开始 2020-至今：分子胶概念Biotech兴起，多项重磅交易与投融资、学术论文井喷式涌现 Copyright©PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2024 广义：分子胶具有两种不同蛋白质的相互作用域，伴侣蛋白与靶标交互部分可以错综复杂的交织或清晰分开；可以是单价或二价（PROTAC） Cell184.1(2021):3-9. CurrentResearchinChemicalBiology2(2022):100018.4 天然产物分子胶——CyclophilinA(CypA)与FKBP12分子胶 CyclophilinA分子胶FKBP12分子胶 首个分子胶及其类似物由rapamycin与FK506启发开发的Rapafucin平台，给予分子胶理性设计的无限可能 IMPDH2 inhibitor CaNinhibitorCaNinhibitor 已上市天然产物分子胶 药品名称靶点 研发机构疾病 全球阶段 环孢素 （CyclosporinA）Cyp;CaN 伏环孢素 （Voclosporine）Cyp;CaN 他克莫司FKBP12;CaN(FK506)吡美莫司FKBP12;CaN 西罗莫司mTORC1;FKBP12 (雷帕霉素) 乌米莫司mTORC1;FKBP12佐他莫司mTORC1;FKBP12依维莫司mTORC1;FKBP12 替西罗莫司mTORC1;FKBP12 Sandoz类风湿性关节炎;银屑病;角 结膜炎等 批准上市 LuxBiosciences;CSL狼疮性肾炎;非感染性葡萄 Vifor(CSL)膜炎;斑块状银屑病等 批准上市 Fujisawa Pharmaceutical(Astella肝移植排斥;心脏移植排斥;sPharma)肺移植排斥等 批准上市 MEDA(Viatris);特应性皮炎;湿疹;口腔扁平 Novartis苔藓等 批准上市 Ayerst肾移植排斥;药物洗脱支架; Laboratories(Pfizer)淋巴管肌瘤等 批准上市 Biosensors International药物洗脱支架 批准上市 Medtronic;Abbott药物洗脱支架;冠心病;不稳 定性心绞痛等 批准上市 Novartis心脏移植排斥;肾细胞癌;肾移植排斥等 批准上市 Pfizer肾细胞癌;器官移植排斥等 批准上市 CyclosporinA、FK506及其系列类似物得到了市场的充分认可 Copyright©PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2024 CurrentResearchinChemicalBiology2(2022):100018. NatureChem11,254–263(2019). ProcNatlAcadSciUSA.2020Jul21;117(29):17195-172035. 天然产物分子胶——14-3-3蛋白，PPI稳定剂 14-3-3蛋白作用机制 14-3-3蛋白是在所有真核细胞中表达的保守调节分子家族。14-3-3蛋白能够结合多种功能多样的信号蛋白。超过200种信号蛋白已被报道为14-3-3配体。 通过分子胶稳定14-3-3蛋白与POI的PPI，可以阻断POI的功能。 泛靶点的天然14-3-3分子胶及其类似物 合成14-3-3分子胶，涉及诸多靶点 已报道多个14-3-3分子胶，涉及靶点TASK3、PMA2、ChREBP、PIN1、CRAF、ERα等 活性较差，成药性不足，缺乏应用前景。14-3-3分子胶的发展尚未有起色。 BMBReports2020;53(10):500-511 AcademicPress,2011,22(7):713-719. J.Med.Chem.2018,61,9,3755–3778 Copyright©PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED20246 前途未卜的PDE3A/SLFN12分子胶 PDE3A分子胶发展历程 2016年，deWaal发现化合物DNMDP可以通过PDE3A和SLFN12介导细胞凋亡 NatChemBiol.2016;12(2):102-108. PDE3A分子胶的转化医学潜质 PDE3A-SLFN12相互作用降低SLFN12的磷酸化，SLFN12去磷酸化增加了SLFN12的RNase活性，SLFN12的RNase活性是细胞毒性PDE3A调节剂诱导细胞死亡必需的，以此调控线粒体途径介导的细胞凋亡。 OPB-171775在TKI耐药胃肠道间质瘤中表现出显着的抗肿瘤活性（2024,doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-0096.） BAY2666605在体内抑制肉瘤和卵巢癌PDX模型的肿瘤生长，同时具有出色的脑渗透性，使胶质母细胞瘤 成为一个有前景的适应症。（CancerRes(2022)82(12_Supplement):2663.） 2019年，Wang发现化合物E2，首次证明PDE3A&SLFN12介导细胞凋亡机制 MolCell.2019Sep19;75(6):1103-1116.e9. ab cd 2021年，Wang证明该复合物呈蝴蝶状，并筛选出A6，且体内药效显著 NatCommun12,6204(2021). 2020年，Wang发现Nauclefine ，且不抑制PDE酶活性 NatCommun11,3236(2020). ab cd A6IC50=0.3nM 2020年11月，Otsuka首个PDE3A/SLFN12分子胶OPB-171775进入临床(Unknown)2021年3月，Bayer，BAY2666605进入临 新一代PDE3A/SLFN12分子胶 序号 公开号 申请人 公开日 优先权日 1 WO2017150654A1 OtsukaPharmaceutical 2017-09-08 2016-03-04 2 WO2018141835A1 Bayer,TheBroadInstitute 2018-08-09 2017-02-03 3 WO2018141835A1 Bayer,TheBroadInstitute 2018-08-09 2017-02-03 4 WO2019025562A1 Bayer,TheBroadInstitute 2019-02-07 2017-08-04 5 WO2019025554A1 Bayer,TheBroadInstitute 2019-02-07 2017-08-04 6 WO2019081486A1 Bayer,TheBroadInstitute 2019-05-02 2017-10-24 7 WO2020157199A1 Bayer,TheBroadInstitute 2020-08-06 2019-02-01 8 WO2020157236A1 Bayer,TheBroadInstitute 2020-08-06 2019-02-01 9 WO2020157194A1 Bayer,TheBroadInstitute 2020-08-06 2019-02-01 10 WO2020157189A1 Bayer,TheBroadInstitute 2020-08-06 2019-02-01 11 WO2020157201A1 Bayer,TheBroadInstitute 2020-08-06 2019-02-01 12 WO2020157188A1 Bayer,TheBroadInstitute 2020-08-06 2019-02-01 13 WO2022184748A1 Bayer,TheBroadInstitute 2022-09-09 2021-03-03 14 CN117903077A 上海超阳药业 2024-04-19 2023-01-13 15 WO2024109919A1 盛睿泽华 2024-05-30 2022-11-24|2022-12-01 OH F F O ON N OPB-171775BAY2666605 H 床(Terminated) Copyright©PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED20247 分子胶降解剂VSPROTAC 分子胶与PROTAC机制对比 分子胶与PROTAC机制相近，但结构更简单 临床阶段分子胶与PROTAC的RO5性质对比 分子胶比PROTAC更符合RO5 分子胶与PROTAC性质对比，存在理论优势 Oral Easy Probably，onlyInCRBN-based 同靶点视角下的分子胶与PROTAC 分子胶比PROTAC分子量更小，理化性质更好 F H ONNN O ClNSO N O NNNH HNNO ONH OFO NN OO MolecularWeight:913.54 CLogP:3.31191 LogS:-10.26 I-10 KymeraTherapeuticsWO2024039901A2 Copyright©PHARMCUBEALLRIGHTRESERVED2024 MolecularWeight:447.48 CLogP:4.20338 LogS:-5.488 Cpd.3 MonteRosaTherapeuticsWO2024092039A1 8 ImiDs类MGDs——CRBN分子胶 沙利度胺的罪孽与救赎代表性IMiDs及其类似物 IMiDs通过招募CRBN诱导多个底物蛋白酶体降解，该发现也成为PROTAC的开发浪潮的开端 IMiDs商业化的成功也为开发新型分子胶奠定市场基础 Thalidomide、Lenalidomide、Pomalidomide微小的结构差异，导致活性与选择性上的巨大差异，也成为开发新型分子胶的理论基础 NH2 OO NH NON Avadomide(CC-122) IKZF