我国GMP无菌药品附录一灭菌方法适用条款的探讨

湿热灭菌方法的选择 --无菌药品附录一条款的探讨 DHWUXI2024-10-23 目录 •背景--我国药品主管部门申请加入PIC/S •灭菌程序选择；美国注射剂协会Tr.No.1及欧盟灭菌决策树； •常用灭菌设备示意及灭菌曲线图解 •对我国GMP规范附录无菌药品第七十条(三)的讨论； •PIC/S及欧盟无菌药品附录小结 PIC与PIC/S简介 PIC药品检查条约Convention条约/协定1970创建正式条约 有法定地位 国家之间 检查互认/奥地利,英,瑞典,丹麦,澳…MutualrecognitionofInspections PIC/S药品检查合作机构Scheme（机构/协会）1995创建非官方组织 无法定地位 主管部门间交流信息 宗旨：协调检查标准，促进药品在国际市场的安全流通。PIC/S=PharmaceuticalInspectionCo-operationScheme，可译作药品检查合作组织或药品检查协会（Association）；PIC/S现有56个成员。 申请加盟PIC/S的进程 •据PIC/S2023年年度报告称：中国药品监督管理局已完成了预加入程序。 –预加入程序是加入PIC/S的一个步骤，2023年9月22日递交申请，此后作了补充，我国药品监督管理局已跨出了第一步。 •灭菌是无菌药品GMP管理中极其重要的环节。以实例讨论如何执行无菌药品附录第十二章第七十条（三），供制药业的同行参考。 我国无菌药品附录一条款 •第十二章灭菌方法 •第七十条热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌，应当符合以下要求： –（一）在验证和生产过程中，用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应当分别设置，……。 –（二）可使用化学或BI/生物指示剂监控灭菌工艺，但不得替代物理测试。 （三）应当监测每种装载方式所需升温时间，且从所有被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后开始计算灭菌时间。 我国GMP规范参照欧盟无菌药品附录，第七十条作为通则要求；译文将装载改成产品或物品，在业内引起过争议… – – PDA技术报告重要技术指南 •PDATRNo12007 –湿热灭菌程序的设计、开发和验证，约250页 •PDATRNo302018…参放旅行 •PDATRNo482010 –湿热灭菌系统（设备）：设计、试车、运行、确认和维护 •Fo标准灭菌时间 –研究灭菌工艺需要物理量化标准 –2标准大气压下，取121℃×1分钟为1个单位 dt 中国医药设备工程协会2019年6月出版 PDATr.No.1图1.1-1灭菌科学的应用 灭菌工艺的开发和验证 灭菌工艺开发灭菌程序确认 设计方法装载类型工艺类型程序开发性能确认日常控制 过度杀灭 按具体产品特性的 多孔/坚硬装载Porous/HardGoodsLoads 液体装载 LiquidLoads 饱和蒸汽 -预真空 -重力置换法 空气背压 -蒸汽-空气混合 Porous/HardGoodsLoads多孔装载：常指过滤器、织物、软管、胶塞等；坚硬装载：如不锈钢器具、玻璃容器、灌装机部件等；属表面灭菌/药典程序 参数生物的定期再确认 -关健的 -重要的 装载特性物理的常规放行 系统适用性 变更控制 LiquidLoads液体 设计方法 物SAM -过热水 可以采取：按具体产品特性，选过度杀灭或者Fo≥8分钟的程序 温度可取121℃， 115℃，110℃… 灭菌科学 EMAlogo图-1.水溶液产品灭菌选择决策树 •“欧盟灭菌决策树”的文件名为：药品、原料药、辅料及内包装材料灭菌程序选择指南（2019-10生效）。这里讲“决策树”只是简化的提法。 •Guidelineonthesterilisationofthemedicinalproduct,activesubstance,excipient&primarycontainer •决策树的3张附图： –图-1.水溶液产品灭菌决策树（介绍重点） –图-2.干粉产品，非水液体或半固体产品灭菌（略） –图-3.容器灭菌决策树（简述） 欧盟灭菌决策树-1 --液体产品新标准2019.10生效 欧盟指南:Guidelineonthesterilisationofthemedicinalproduct,activesubstance,excipient&primarycontainer 欧SAL 蒸汽灭菌温度：≥121℃ 时间≥15分钟 否可 Ph.Eur.5.1.1 欧洲药典程序 无菌保证水平sterilityassurancelevel 美PNSU 非无菌单元概率propabilityofnonsterilisedunit 产品能否用湿热灭菌 F0≥8，使SAL≤10-6 否可 产品可否采用除菌过滤器过滤？ 可 否 采用蒸汽灭菌 FDA1985年起 批准参数放行 ≥121℃×(≥15分) 采用蒸汽灭菌 F0≥8的程序 原料或组分混合物，先 灭菌，后采用无菌工艺 用除菌过滤，容器先灭菌并采用无菌工艺 灭菌决策树-3 --容器的灭菌* 否 可 容器可加热灭菌？ 容器可采用电离辐射法灭菌？ 采用蒸汽/4.1.1或干热灭菌/4.1.2节 否可 容器可用气体灭菌？可根据4.1.3节，作电离辐射法灭菌 否可 另选适当容器按4.1.4节作气体灭菌 *最常见容器：冻干或无菌分装产品的西林瓶，采用干热灭菌灭菌兼去热原。 脉动真空灭菌柜/~EN285 Steam-PulsingSterilizers 容积一般<1m3 灭菌程序由装载的特性而定 适用于多孔及坚硬装载 Lab灭菌柜或无菌工艺，如不取脉动真空，则取重力置换方式灭菌 •过滤器/工作服/口罩 •胶塞 •工器具 •设备部件 •铝盖 •取样瓶/玻璃平碟 •培养基/缓冲溶液 •生物风险废弃物 对设备的要求EN285 平衡时间：参照点达到灭菌温度至所有装载点都达到灭菌温度所需的时间 <800L时，不超15秒； >800L时，不超30秒。 包装待灭菌 无菌生产工艺 工器具灭菌示例 多孔-坚硬装载灭菌曲线 --看升降温快速原因！！ 夹套温度 装载温度 Fo1 Fo2=24.5 Fo总=24.5+1.9 =26.4 Fo3 腔室压力/蒸汽 ～2.125103Pa 腔室真空 1.065-0.065 程序:P1UTENSILS器具程序（Lab） ≥121℃×20分钟简化 150.0 5.00 120.0 4.00 90.0 3.00 GEL6613，腔室容积：587L 灭菌开始:00:17:23结束:00:37:00 在此期间，夹套温度均低于排水口温度与装载的温度 Lab器具灭菌程序 •真空脉冲：3次 •灭菌温度：121℃-122℃ •灭菌Fo：24.5（20分钟） •升温：4分钟 60.0 2.00 30.0 1.00 0.00 0.0 0:100:200:300:40 •干燥时间：5分钟 累计Fo：26.4，其中升降温干燥Fo1.9分钟全程：47分 05/12/2017 生物废弃物灭菌程序Fo约48分 液体产品过热水喷淋灭菌 WaterCascadeSterilizers 水喷淋方式灭菌柜 压缩空气 灭菌柜腔室 水 工业蒸汽 冷却水 市场变化： 循环泵 传统的玻瓶减少；塑瓶，双层软包/多腔室袋则受到市场的青睐，灭菌方法随着装载的大小，耐热性的变化而改变 三腔袋软包产品示意 •产品由内袋、外袋和氧吸收剂组成。内袋通过热压，被分隔成三个腔室，灌装药液，过热水喷淋： 充氮保护+吸氧剂 葡萄糖 输液 氨基酸 备用 脂肪乳 盲口 卡文1440ml –11%葡萄糖：885ml –复方氨基酸：300ml –20%脂肪乳：255ml –内外袋间充氮保护并加吸氧剂，防产品氧化 –使用时，去外袋，将内袋三腔室溶液混合 考虑产品有效性/稳定性及风险，采用过热水喷淋灭菌 三腔袋过热水喷淋灭菌曲线 三腔袋卡文1440ml灭菌曲线示意图 Fo1 Fo3 Fo总=三项之和 产品温度 容器很大/粘度很高时，曲线升温 和冷却慢，相应的Fo比例会加大！ Fo2 温度 121 喷淋水温度 100 腔室加热灭菌腔室冷却时间 5升透析液软袋的灭菌 140 120 100 温度（oC） 80 探讨： 1、首选121℃×15分？ 产品Fo≥18 2、执行规范七十(三)？ 腔室温度 无保温段 按PDATRNo1过渡杀灭 FBIO和F0>12分钟：OK 按规范附录七十(三)执行 Fo=18+15≥33超过度杀灭 产品温度 60 腔室温度 40 20因体积大，从100℃至121℃需52分如取脉动真空法，产品损坏！！！ 0 020406080100120140 灭菌时间（分钟） 附录一条款讨论关键点 •将灭菌方法/程序的设计及验证放在首位，对灭菌的基础知识有深化的了解。 •灭菌方法的选择：应严格区分液体产品LiquidLoads及工器具Porous/HardGoodsLoads •为避免产生岐义，2018年3月PDA对欧盟草案粗体字STERILISATIONBYHEAT下8.52的内容提出修改建议：区分产品与物品，用“对多孔及坚硬装载而言”来限定条款，使表述更严谨。 –EUGMPannex18.52和PIC/SPE009-17annex18.52与我国附录一第七十（三）相呼应。 现状及小结 我国无菌药品附录七十条（三）在表述及执行中的问 题，是对灭菌基础理论缺乏深度理解。应按法规要求和被灭菌品特性，设计灭菌方法，通过验证并在日常运行中加以监控。 • •欧盟GMP及PIC/S无菌药品附录均已作重大修改…。至于8.52Thewholeoftheloadshouldreachtherequiredtemperaturebeforemeasurementofthesterilisingtime-periodstarts.“质量源自设计”理念及CCS的引入，可降低岐义风险… •医药是高科技行业，我们应认识差距，强化基础理论的学习，坚持实事求是，努力争取加盟PIC/S，让药品在走出国门过程中发挥积极作用。 参考文献 •PIC/S1/95(Rev.6)12November2019 •PIC/SPE009-17(Annexes)25August2023 •Guidelineonthesterilisationofthemedicinalproduct,activesubstance,excipientandprimarycontainer 6March2019EMA/CHMP/CVMP/QWP/850374/2015 •欧盟药品GMP指南（中国医药出版社） –2008-04以国外检查资料汇编形式出版 •美国注射剂协会技术报告（中国质检出版社/中国标准出版社） –PDA在华首个正式出版的中译本/2019-07出版，包括： »PDATRNo12007湿热灭菌程序的设计、开发和验证，约250页 »PDATRNo482010湿热灭菌系统：设计，试车，运行，确认和维护…