行业研 究医药 2024年07月24日 行业深度研究 评级/买入生物医药Ⅱ 行业深度:GLP-RA研无界、惠众病,具备长期投资价值 走势比较 23/9/13 23/11/24 24/2/4 24/4/16 报告摘要 10% 23/7/3 2% 太 (6%) 平 (14%) 洋 (22%) 证 (30%) 券 股 份 医药沪深300 子行业评级 《科学》杂志将GLP-1类药物评选为2023年度十大科学突破之首。凭借出色的疗效与不断增长的用药需求,GLP-1RA正吸引着大量资本押注和国内外企业布局,我们认为此赛道值得长期关注与投资。 24/6/27 GLP-1RA药物兼具降糖和减重功能,市场空间有多大? GLP-1RA药物两个适应症都是长期慢性疾病,具备巨大的市场潜力。另外,GLP-1RA还具备心血管获益机制,目前的用药线数一直在往前推进。未来GLP-1RA类药物如果解决了供应短缺的问题并被纳入医保,其广泛使用将会对糖尿病、肥胖、心血管疾病和整个医疗保健支出产生重要影响。 我们认为GLP-1RA作为代谢病治疗格局改变者,在中国有巨大的市 有生物医药Ⅲ无评级 限相关研究报告 公 司<<GLP-1RA热辣滚烫,降糖减肥双 证雄业绩与市值齐飞>>--2024-02-18 券 <<国产GLP-1RA精彩亮相2024 ADA>>--2024-06-30 研究 报证券分析师:谭紫媚 告 电话:0755-83688830 E-MAIL:tanzm@tpyzq.com 执业资格证书编号:S1190520090001 研究助理:郭广洋 电话:15601950558 E-MAIL:guogy@tpyzq.com 一般证券业务登记编号:S1190123090014 场潜力。到2030年,在T2DM领域GLP-1RAs市场规模有望达到667亿元,占到降糖市场空间的50%以上;在减重领域GLP-1RAs市场规模有望达到455亿元,占到减重市场空间的90%以上。 GLP-1RA药物未来的发展方向有哪些? 药物的临床进度、差异化设计以及出色的药物疗效,都是影响GLP-1竞争格局的重要因素。 我们认为,短期将会出现两类有竞争力的产品:一类是多靶点药物,即双靶点或者三靶点多肽类的注射类药物;另一类是口服的小分子GLP-1受体激动剂,对于肥胖症和糖尿病的患者来说,口服的小分子GLP-1带来更低的成本、更好的便利性和患者依从性,还有潜在的复方用药的选择性。而多适应症的拓展是GLP-1RA药物远期发展的驱动因素。 减重药物市场竞争激烈,重点关注什么样的公司? GLP-1RA药物国内外研发火热,未来存量市场的竞争或为激烈。然而,对于疗效确切、质量优异的原创新药,市场的接受度是比较高的。建议关注研发能力强、进行FIC布局,同时注重专利布局和创新迭代的医药研发企业,尤其是进行GLP-1多靶点、长效、口服制剂和多适应症拓展研发的相关公司。 此外,GLP-1RA类药物具备一定的消费属性,积极发展互联网销售的企业有望占据更大优势。 投资建议:建议关注相关创新药标的,包括华东医药、信达生物、新诺威、恒瑞医药和甘李药业。 风险提示:行业政策风险;研发失败风险;竞争格局恶化风险;技术颠覆风险等。 目录 一、GLP-1RA为当前降糖减重研发的热门药物5 (一)GLP-1RA药物具备多重降糖和减重机制5 (二)潜力巨大,糖尿病和减重领域均充满想象力7 (三)研发火热,但双寡头垄断格局短期不会变15 (四)供不应求,产能问题亟需解决20 二、GLP-1RA未来的研发方向多元化22 (一)惠众病,多适应症拓展是重要增长点22 (二)双靶点和多靶点药物的开发26 (三)口服和长效制剂是主要的剂型优化方向27 (四)降低副反应,开发GLP-1RA伴侣29 三、中国企业陆续进场布局GLP-1RA32 (一)华东医药全方位布局,处于国内第一阵营32 (二)信达生物玛仕度肽有望成为FIC34 (三)新诺威整合石药集团GLP-1资产,化学合成司美格鲁肽具备竞争优势36 (四)恒瑞医药依靠着强大的销售能力有望在减重市场中领先37 (五)甘李药业GZR18减重效果亮眼39 四、投资建议41 五、风险提示41 图表目录 图表1:GLP-1的多重代谢作用5 图表2:GLP-1调节体重的多重生理作用5 图表3:GLP-1RA类药物的发展历程6 图表4:2000年-2045年成人糖尿病人数预测8 图表5:2018年至2032年预估中国T2DM患病人数8 图表6:各类药物降糖的作用机制9 图表7:临床上2型糖尿病诊疗路径10 图表8:2018年到2032年预计中国T2DM药物市场规模11 图表9:肥胖症医疗负担沉重11 图表10:肥胖与21种疾病相关11 图表11:减重的幅度与疾病的改善效果12 图表12:FDA批准的减重药物盘点12 图表13:目前主流GLP-1及其联合靶点临床数据汇总13 图表14:司美格鲁肽减重效果可以长时间维持14 图表15:GLP-1调节体重的多重生理作用14 图表16:2018年到2032年预估中国超重╱肥胖症药物市场规模14 图表17:几种主要的GLP-1RA药物销量16 图表18:代谢疾病中,肥胖症的临床试验增长最为迅猛17 图表19:肥胖药物的临床进度、靶标以及给药途径分布18 图表20:20-23年诺和诺德在糖尿病市场份额占比19 图表21:20-23年诺和诺德糖尿病领域的销售额19 图表22:礼来替尔泊肽的成药历史19 图表23:替尔泊肽上市后强劲的处方增长20 图表24:替尔泊肽的销售额同比增长迅猛20 图表25:GLP-1作用器官及其机制22 图表26:司美格鲁肽的潜在治疗作用23 图表27:司美格鲁肽有效减少心血管疾病风险23 图表28:司美格鲁肽用于NASH人群的大型临床试验24 图表29:GLP-1R类药物治疗NASH的管线布局25 图表30:GLP-RA通过多种途径共同作用,改善脑部的神经退行性变25 图表31:AMG133是一款GLP-1受体激动剂和GIPR拮抗剂26 图表32:多靶点药物机制27 图表33:目前主要的多肽口服递送平台27 图表34:礼来的Orforglipron的II期临床数据29 图表35:GLP-1药物引发的不良反应30 图表36:预防肌肉损失的药物31 图表37:国内多肽产业链完整齐备32 图表38:华东医药GLP-1类药物布局33 图表39:信达生物玛仕度肽作用机制34 图表40:玛仕度肽第32周和48周的减重效果35 图表41:体重下降≥5%的比例分布35 图表42:玛仕度肽9mg高剂量组减重较基线差值达18.6%36 图表43:恒瑞医药GLP-1类药物布局38 图表44:恒瑞医药HRS9531在6.0毫克剂量组减重效果显著38 图表45:恒瑞医药HRS9531减重效果大于15%的人群占比高达53.1%39 一、GLP-1RA为当前降糖减重研发的热门药物 2023年12月15日,《Science》公布2023年度科学突破(Science’s2023BreakthroughoftheYear)为胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂药物。除了能让数百万人减重外,GLP-1RA类药物还可能对包括心力衰竭和肾病在内的疾病有令人信服的益处。 胰高血糖素样肽-1(Glucagon-likepeptide-1,GLP-1)是一种由31个氨基酸残基组成的内源性肠促胰岛素激素,由胰高血糖素原基因转录、翻译及加工而成。GLP-1具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用,其受体激动剂(GLP-1RA)能模拟GLP-1的生理作用,是降糖和减重药物研发的明星靶点。 (一)GLP-1RA药物具备多重降糖和减重机制 1.GLP-1RA具备多重机制发挥降糖和减重的功效 GLP-1主要由空肠、回肠和盲肠的L细胞分泌,最主要的靶器官是胰腺:当血浆葡萄糖浓度足够高时,肠道来源的GLP-1与胰腺β细胞上的GLP-1R结合,激活cAMP依赖的PKA信号通路,进而促进胰岛素颗粒胞吐释放。近些年的研究发现,人类不仅有肠源性的GLP-1,还有胰源性和脑源性的GLP-1。GLP-1和它在肠道,胰腺,肝脏,脑等器官的受体GLP-1R结合后,导致一系列的信号级联放大反应,最终促进胰岛素的合成和分泌,从而降低血糖。 胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RAs)可与GLP-1Rs结合,可发挥与GLP-1相同的作用,因此GLP-1RA同样具有多重降糖机制。 图表1:GLP-1的多重代谢作用图表2:GLP-1调节体重的多重生理作用 资料来源:诺和诺德医学资讯,太平洋证券整理资料来源:诺和诺德医学资讯,太平洋证券整理 GLP-1RA不仅可以促进胰岛素分泌、发挥降糖作用,还可有效延缓胃排空、降低肠道运动性,激活下丘脑的神经通路和食欲调节区域使食欲下降、减少食物摄入,从而治疗肥胖。 2.GLP-1R从难成药到现象级靶点 从GLP-1发现到首款药品——注射剂艾塞那肽上市,历经20余年,再到2019年首款GLP-1RA的口服制剂司美格鲁肽片成功问世,改变了糖尿病患者每天/每周必须注射药物的情况,给GLP-1RA的研发角逐吹响了冲锋号。 肠道因素在调节胰腺内分泌中的潜在作用在1906年就被提出,60年代国外学者在研究糖尿病时发现肠促胰素效应:口服葡萄糖的促胰岛素分泌作用明显强于静脉注射葡萄糖,提示肠道可能存在某些衍生因子对糖更敏感,能够促进胰岛素分泌——这些衍生因子被称为肠促胰素。 图表3:GLP-1RA类药物的发展历程 资料来源:NatMetab3,142–148(2021),礼来官网,太平洋证券整理 20世纪70年代,科学家发现了第一个肠促胰素:葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide或GIP)。然而,GIP作为药物在糖尿病患者身上对胰岛素水平几乎没有任何影响。 GLP-1是第二个被发现的肠促胰素。当血糖水平正常时,GLP-1不会刺激胰岛素的释放,这一特性使其不易引发低血糖,而低血糖是胰岛素治疗的最危险、最普遍的副作用。但是,天然GLP-1在体内易被二肽基肽酶-4(DPP-4)降解、失去活性,限制了其在临床上的使用。 1992年发现的Exendin-4与此前被发现的GLP-1性质相似,能够刺激胰岛素分泌,并且降解时间较人体GLP-1长得多。 2005年,首个GLP-1药物艾塞那肽(Exenatide)获得许可用于治疗二型糖尿病。皮下注射的艾塞那肽在体内的半衰期为2-3小时,需要一天注射两次。 2010年,诺和诺德的第一款GLP-1药物利拉鲁肽(Liraglutide)在美国被批准上市,给药方式 为每日一次皮下注射。2014年12月,利拉鲁肽被FDA批准治疗肥胖症,成为第一个获批治疗肥胖症的GLP-1RA药物。 2014年9月,度拉糖肽(Trulicity)在美国获批上市,用于治疗二型糖尿病。 2017年12月,利拉鲁肽的升级版本司美格鲁肽(Ozemipic)被FDA批准用于治疗2型糖尿病,一周注射一次。2021年6月,司美格鲁肽被FDA批准用于治疗肥胖适应症。 2022年5月,礼来的Mounjaro(tirzepatide,替尔泊肽)注射液被FDA批准用于改善2型糖尿病(T2D)成人患者的血糖控制,该药是FDA批准的第一个也是唯一一个GIP/GLP-1受体激动剂。2023年11月,该药减重适应症获批。 2023年,GLP-1RA类药物的销售额已经超过200亿美元,距离K药的销售额仅一步之遥。 GLP-1从发现到应用,用了40年的时间从概念验证到成为席卷世界的药物。 (二)潜力巨大,糖尿病和减重领域均充满想象力 GLP-1RA自2005年起用于治疗2型糖尿病,在2014年批准用于减重,两个适应症都具备巨大的市场潜力。 1.糖尿病领域:逐渐向前线推进 糖尿病是一种全球范围内的流行病,影响着主要的身体器官,如心脏、