行业深度：GLP-RA研无界、惠众病，具备长期投资价值

行业研 究医药 2024年07月24日 行业深度研究 评级/买入生物医药Ⅱ 行业深度：GLP-RA研无界、惠众病，具备长期投资价值 走势比较 23/9/13 23/11/24 24/2/4 24/4/16 报告摘要 10% 23/7/3 2% 太 (6%) 平 (14%) 洋 (22%) 证 (30%) 券 股 份 医药沪深300 子行业评级 《科学》杂志将GLP-1类药物评选为2023年度十大科学突破之首。凭借出色的疗效与不断增长的用药需求，GLP-1RA正吸引着大量资本押注和国内外企业布局，我们认为此赛道值得长期关注与投资。 24/6/27 GLP-1RA药物兼具降糖和减重功能，市场空间有多大？ GLP-1RA药物两个适应症都是长期慢性疾病，具备巨大的市场潜力。另外，GLP-1RA还具备心血管获益机制，目前的用药线数一直在往前推进。未来GLP-1RA类药物如果解决了供应短缺的问题并被纳入医保，其广泛使用将会对糖尿病、肥胖、心血管疾病和整个医疗保健支出产生重要影响。 我们认为GLP-1RA作为代谢病治疗格局改变者，在中国有巨大的市 有生物医药Ⅲ无评级 限相关研究报告 公 司<<GLP-1RA热辣滚烫，降糖减肥双 证雄业绩与市值齐飞>>--2024-02-18 券 <<国产GLP-1RA精彩亮相2024 ADA>>--2024-06-30 研究 报证券分析师：谭紫媚 告 电话：0755-83688830 E-MAIL：tanzm@tpyzq.com 执业资格证书编号：S1190520090001 研究助理：郭广洋 电话：15601950558 E-MAIL:guogy@tpyzq.com 一般证券业务登记编号：S1190123090014 场潜力。到2030年，在T2DM领域GLP-1RAs市场规模有望达到667亿元,占到降糖市场空间的50%以上；在减重领域GLP-1RAs市场规模有望达到455亿元,占到减重市场空间的90%以上。 GLP-1RA药物未来的发展方向有哪些？ 药物的临床进度、差异化设计以及出色的药物疗效，都是影响GLP-1竞争格局的重要因素。 我们认为，短期将会出现两类有竞争力的产品：一类是多靶点药物，即双靶点或者三靶点多肽类的注射类药物；另一类是口服的小分子GLP-1受体激动剂，对于肥胖症和糖尿病的患者来说，口服的小分子GLP-1带来更低的成本、更好的便利性和患者依从性，还有潜在的复方用药的选择性。而多适应症的拓展是GLP-1RA药物远期发展的驱动因素。 减重药物市场竞争激烈，重点关注什么样的公司？ GLP-1RA药物国内外研发火热，未来存量市场的竞争或为激烈。然而，对于疗效确切、质量优异的原创新药，市场的接受度是比较高的。建议关注研发能力强、进行FIC布局，同时注重专利布局和创新迭代的医药研发企业，尤其是进行GLP-1多靶点、长效、口服制剂和多适应症拓展研发的相关公司。 此外，GLP-1RA类药物具备一定的消费属性，积极发展互联网销售的企业有望占据更大优势。 投资建议：建议关注相关创新药标的，包括华东医药、信达生物、新诺威、恒瑞医药和甘李药业。 风险提示：行业政策风险；研发失败风险；竞争格局恶化风险；技术颠覆风险等。 目录 一、GLP-1RA为当前降糖减重研发的热门药物5 (一)GLP-1RA药物具备多重降糖和减重机制5 (二)潜力巨大，糖尿病和减重领域均充满想象力7 (三)研发火热，但双寡头垄断格局短期不会变15 (四)供不应求，产能问题亟需解决20 二、GLP-1RA未来的研发方向多元化22 (一)惠众病，多适应症拓展是重要增长点22 (二)双靶点和多靶点药物的开发26 (三)口服和长效制剂是主要的剂型优化方向27 (四)降低副反应，开发GLP-1RA伴侣29 三、中国企业陆续进场布局GLP-1RA32 (一)华东医药全方位布局，处于国内第一阵营32 (二)信达生物玛仕度肽有望成为FIC34 (三)新诺威整合石药集团GLP-1资产，化学合成司美格鲁肽具备竞争优势36 (四)恒瑞医药依靠着强大的销售能力有望在减重市场中领先37 (五)甘李药业GZR18减重效果亮眼39 四、投资建议41 五、风险提示41 图表目录 图表1：GLP-1的多重代谢作用5 图表2：GLP-1调节体重的多重生理作用5 图表3：GLP-1RA类药物的发展历程6 图表4：2000年-2045年成人糖尿病人数预测8 图表5：2018年至2032年预估中国T2DM患病人数8 图表6：各类药物降糖的作用机制9 图表7：临床上2型糖尿病诊疗路径10 图表8：2018年到2032年预计中国T2DM药物市场规模11 图表9：肥胖症医疗负担沉重11 图表10：肥胖与21种疾病相关11 图表11：减重的幅度与疾病的改善效果12 图表12：FDA批准的减重药物盘点12 图表13：目前主流GLP-1及其联合靶点临床数据汇总13 图表14：司美格鲁肽减重效果可以长时间维持14 图表15：GLP-1调节体重的多重生理作用14 图表16：2018年到2032年预估中国超重╱肥胖症药物市场规模14 图表17：几种主要的GLP-1RA药物销量16 图表18：代谢疾病中，肥胖症的临床试验增长最为迅猛17 图表19：肥胖药物的临床进度、靶标以及给药途径分布18 图表20：20-23年诺和诺德在糖尿病市场份额占比19 图表21：20-23年诺和诺德糖尿病领域的销售额19 图表22：礼来替尔泊肽的成药历史19 图表23：替尔泊肽上市后强劲的处方增长20 图表24：替尔泊肽的销售额同比增长迅猛20 图表25：GLP-1作用器官及其机制22 图表26：司美格鲁肽的潜在治疗作用23 图表27：司美格鲁肽有效减少心血管疾病风险23 图表28：司美格鲁肽用于NASH人群的大型临床试验24 图表29：GLP-1R类药物治疗NASH的管线布局25 图表30：GLP-RA通过多种途径共同作用，改善脑部的神经退行性变25 图表31：AMG133是一款GLP-1受体激动剂和GIPR拮抗剂26 图表32：多靶点药物机制27 图表33：目前主要的多肽口服递送平台27 图表34：礼来的Orforglipron的II期临床数据29 图表35：GLP-1药物引发的不良反应30 图表36：预防肌肉损失的药物31 图表37：国内多肽产业链完整齐备32 图表38：华东医药GLP-1类药物布局33 图表39：信达生物玛仕度肽作用机制34 图表40：玛仕度肽第32周和48周的减重效果35 图表41：体重下降≥5%的比例分布35 图表42：玛仕度肽9mg高剂量组减重较基线差值达18.6%36 图表43：恒瑞医药GLP-1类药物布局38 图表44：恒瑞医药HRS9531在6.0毫克剂量组减重效果显著38 图表45：恒瑞医药HRS9531减重效果大于15%的人群占比高达53.1%39 一、GLP-1RA为当前降糖减重研发的热门药物 2023年12月15日，《Science》公布2023年度科学突破（Science’s2023BreakthroughoftheYear）为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂药物。除了能让数百万人减重外，GLP-1RA类药物还可能对包括心力衰竭和肾病在内的疾病有令人信服的益处。 胰高血糖素样肽-1(Glucagon-likepeptide-1,GLP-1)是一种由31个氨基酸残基组成的内源性肠促胰岛素激素，由胰高血糖素原基因转录、翻译及加工而成。GLP-1具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用，其受体激动剂（GLP-1RA）能模拟GLP-1的生理作用，是降糖和减重药物研发的明星靶点。 (一)GLP-1RA药物具备多重降糖和减重机制 1.GLP-1RA具备多重机制发挥降糖和减重的功效 GLP-1主要由空肠、回肠和盲肠的L细胞分泌，最主要的靶器官是胰腺：当血浆葡萄糖浓度足够高时，肠道来源的GLP-1与胰腺β细胞上的GLP-1R结合，激活cAMP依赖的PKA信号通路，进而促进胰岛素颗粒胞吐释放。近些年的研究发现，人类不仅有肠源性的GLP-1，还有胰源性和脑源性的GLP-1。GLP-1和它在肠道，胰腺，肝脏，脑等器官的受体GLP-1R结合后，导致一系列的信号级联放大反应，最终促进胰岛素的合成和分泌，从而降低血糖。 胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RAs)可与GLP-1Rs结合，可发挥与GLP-1相同的作用，因此GLP-1RA同样具有多重降糖机制。 图表1：GLP-1的多重代谢作用图表2：GLP-1调节体重的多重生理作用 资料来源：诺和诺德医学资讯，太平洋证券整理资料来源：诺和诺德医学资讯，太平洋证券整理 GLP-1RA不仅可以促进胰岛素分泌、发挥降糖作用，还可有效延缓胃排空、降低肠道运动性，激活下丘脑的神经通路和食欲调节区域使食欲下降、减少食物摄入，从而治疗肥胖。 2.GLP-1R从难成药到现象级靶点 从GLP-1发现到首款药品——注射剂艾塞那肽上市，历经20余年，再到2019年首款GLP-1RA的口服制剂司美格鲁肽片成功问世，改变了糖尿病患者每天/每周必须注射药物的情况，给GLP-1RA的研发角逐吹响了冲锋号。 肠道因素在调节胰腺内分泌中的潜在作用在1906年就被提出，60年代国外学者在研究糖尿病时发现肠促胰素效应：口服葡萄糖的促胰岛素分泌作用明显强于静脉注射葡萄糖，提示肠道可能存在某些衍生因子对糖更敏感，能够促进胰岛素分泌——这些衍生因子被称为肠促胰素。 图表3：GLP-1RA类药物的发展历程 资料来源：NatMetab3,142–148(2021)，礼来官网，太平洋证券整理 20世纪70年代，科学家发现了第一个肠促胰素：葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide或GIP)。然而，GIP作为药物在糖尿病患者身上对胰岛素水平几乎没有任何影响。 GLP-1是第二个被发现的肠促胰素。当血糖水平正常时，GLP-1不会刺激胰岛素的释放，这一特性使其不易引发低血糖，而低血糖是胰岛素治疗的最危险、最普遍的副作用。但是，天然GLP-1在体内易被二肽基肽酶-4(DPP-4)降解、失去活性，限制了其在临床上的使用。 1992年发现的Exendin-4与此前被发现的GLP-1性质相似，能够刺激胰岛素分泌，并且降解时间较人体GLP-1长得多。 2005年，首个GLP-1药物艾塞那肽(Exenatide)获得许可用于治疗二型糖尿病。皮下注射的艾塞那肽在体内的半衰期为2-3小时，需要一天注射两次。 2010年，诺和诺德的第一款GLP-1药物利拉鲁肽(Liraglutide)在美国被批准上市，给药方式 为每日一次皮下注射。2014年12月，利拉鲁肽被FDA批准治疗肥胖症，成为第一个获批治疗肥胖症的GLP-1RA药物。 2014年9月，度拉糖肽(Trulicity)在美国获批上市，用于治疗二型糖尿病。 2017年12月，利拉鲁肽的升级版本司美格鲁肽(Ozemipic)被FDA批准用于治疗2型糖尿病，一周注射一次。2021年6月，司美格鲁肽被FDA批准用于治疗肥胖适应症。 2022年5月，礼来的Mounjaro(tirzepatide，替尔泊肽）注射液被FDA批准用于改善2型糖尿病（T2D）成人患者的血糖控制，该药是FDA批准的第一个也是唯一一个GIP/GLP-1受体激动剂。2023年11月，该药减重适应症获批。 2023年，GLP-1RA类药物的销售额已经超过200亿美元，距离K药的销售额仅一步之遥。 GLP-1从发现到应用，用了40年的时间从概念验证到成为席卷世界的药物。 (二)潜力巨大，糖尿病和减重领域均充满想象力 GLP-1RA自2005年起用于治疗2型糖尿病，在2014年批准用于减重，两个适应症都具备巨大的市场潜力。 1.糖尿病领域：逐渐向前线推进 糖尿病是一种全球范围内的流行病，影响着主要的身体器官，如心脏、