医麦客：20232024类器官技术与应用发展白皮书

类器官，顾名思义，即类似于真实器官。科学地讲，类器官是由干细胞或者从病人身上提取的肿瘤组织在特定的3D体外微环境下自组织发育而来的、高度模拟体内真实器官特征的小型化的体外器官模型。这种高度仿真的特性，使得类器官能够精准地模拟目标组织或器官的遗传与表观特征，为新药的临床前效价评估提供了前所未有的可能性。通过类器官，药物研发可以在不伤害动物的前提下，进行更为全面和深入的测试，从而极大地提升了药物研发的成功率，降低了后期开发成本。类器官技术的崛起，预示着新药研发可能进入“低风险、低投入、高回报”的新纪元，有望打破医药界长期以来的“双十定律”束缚。此外，其在精准治疗、再生医学等领域的广泛应用，更是为医学领域带来了无限的可能性和希望。 2009年，HansClevers等人使用来自小鼠肠道的成体干细胞培育出首个肠道类器官，开启了类器官研究时代。近些年，类器官技术发展迅猛，取得了许多令人振奋的成就。 2022年，美国FDA首次完全基于在类器官芯片研究中获得的临床前疗效数据，与已有的安全性数据相结合，批准一款在研疗法进入临床试验，打破了基于传统动物实验提供疗效数据的惯例，这一决定不但体现了药物开发商对类器官芯片研究提供的数据的信心，也表现了FDA对类器官芯片研究可信度的认可。这一突破有可能为上千种没有动物模型的疾病提供支持临床研究的新渠道。 据统计，2021—2026年，全球类器官市场规模预计将保持以18.2%的年均复合增长率增长。中国科研积累的提升也正加速类器官产业化的进程，目前国内有近30家企业进军类器官领域，涵盖类器官和类器官芯片。 尽管类器官与器官芯片行业正处于蓬勃发展的初期阶段，类器官技术的实际应用仍面临着诸多挑战。其中，重复性和一致性的不足成为制约其进一步发展的重大瓶颈，这主要归因于行业标准尚未完善以及检测手段的相对匮乏。 然而，随着类器官在培养质控及样本合规性等方面能力的不断提升，以及相关积极政策的出台与扶持，我们有理由相信类器官的发展前景将越来越广阔。这些能够忠实再现体内结构和功能的类器官，将在细胞治疗、再生医学、体外诊断和药物发现等前沿领域发挥重要作用，为医学研究和治疗带来革命性的变革。未来，我们有望见证类器官技术在医药领域的广泛应用，为人类健康事业作出更大的贡献。 02 前言02 第一章类器官概述05 一、类器官的概念05 二、类器官的分类05 2.1来源于ESC的类器官06 2.2来源于IPSC的类器官06 2.3来源于ASC的类器官06 三、类器官的应用方向07 3.1临床端：精准治疗&器官再生07 3.2科研端：发育机制研究&病理学研究08 3.3企业端：药物筛选&药学评价09 第二章类器官的发展历程11 一、重大事件回顾11 二、2023-2024重大进展13 2.1科研进展13 2.2融资进展14 2.3应用进展16 第三章当前挑战与突破17 一、技术层面17 1.1类器官培养可重复性低，难以产业化17 1.2仿真度有待提升17 二、监管、伦理层面18 03 免责声明40 04 2.1缺乏行业规范与统一行业标准指导18 2.2市场缺乏检测手段19 2.3伦理难题19 第四章产业链格局21 一、类器官产业链格局21 二、国内外代表企业22 2.1国内代表企业22 2.2海外代表企业32 第五章类器官监管进展与解读35 一、美国35 二、欧洲36 三、日本37 四、中国37 结语39 第一章类器官概述 一、类器官的概念 类器官，本质上是器官的微型版本，可以利用成体干细胞或多能干细胞进行体外三维（3D）培养，形成具有一定空间结构的组织类似物，在结构和功能上模拟真实器官，为理解人类生物学提供了一个高度生理学相关的模型。这一相关性在药物开发领域尤其关键，而传统模式在这一领域往往达不到要求。 与二维细胞培养或动物模型相比，类器官能够更准确地反映人体组织，具有干细胞对应组织器官的细胞类型和复杂空间形态，并能够表现出细胞与细胞之间、细胞与其周围基质之间的相互作用和空间位置形态，而且其能够模拟组织器官的部分功能和生理反应，从而实现更可靠、更高效的药物筛选和功能验证。这一特征在癌症研究中尤其有价值，因为类器官可以模拟肿瘤微环境，从而帮助我们了解肿瘤-免疫相互作用和宿主-病原体动力学。 二、类器官的分类 根据细胞来源的不同，类器官大致分为多能干细胞（Pluripotentstemcell，PSC）、成体干细胞（Adultstemcell，ASC）。成体干细胞（Adultstemcell，ASC）又细分为健康组织来源的类器官与肿瘤类器官（Patient-derivedorganoid，PDO），而PSC又细分为胚胎干细胞 05 （Embryonicstemcell，ESC）和诱导多能干细胞（inducedpluripotentstemcell，iPSC）。 2.1来源于ESC的类器官 ESC是来源于囊胚期内细胞团的全能干细胞，可从小鼠或人类胚胎中获得ESC，然后在 3D培养基中培养成类器官。ESC具有极高的分化和增殖潜能，可以培养出所有3个胚层的细胞，并且能形成较为完整的组织结构。但是由于低可及性和潜在的伦理风险，基于ESC的类器官研究相对较少。 2.2来源于IPSC的类器官 与ESC相比，iPSC类器官的形成需要先将体细胞（通常是皮肤或者成纤维细胞）重编程为iPSC，随后暴露于调控胚层发育和组织特异性定型因子中，激活或抑制关键信号通路以形成3D类器官。相比于ASC所形成的类器官，使用iPSC培养出的类器官往往更接近胎儿阶段的状态，与成年器官相比可能在细胞组成、结构、功能和特性上存在差异，因此多用于研究组织形成和器官发育的过程。 2.3来源于ASC的类器官 ASC不仅在维持组织内稳态中发挥重要作用，而且在组织再生尤其是肝损伤后再生修复中的临床价值也备受瞩目。从人类健康组织中提取具有器官特异性的ASC，然后在3D培养基中培养成正常类器官；也可以从患者的癌变组织中收集具有患者肿瘤特异性的癌变干细胞，然后在3D培养基中培养成癌变类器官（即肿瘤类似物）。其培养成功率高、周期短，在体外可进行基因编辑操作，长期传代后仍能保持肿瘤的异质性，是有望提高新药研发效率和提高肿瘤治疗效果的新工具。 由于器官特异性干细胞存在于成体组织中，具有一定的成熟度，相比于ESC和iPSC，其分化潜能有限，一般仅能分化成特定器官的细胞类型，通常用于研究成人组织生物学、病 06 理学以及进行药物试验。 不同来源的类器官具有独特的特性和应用。例如，神经外胚层如视杯、大脑类器官主要来源于PSC，因此研究这些器官可以为精神遗传疾病和发育生物学提供关键见解。而ASC来源于组织中具有再生能力的前体细胞，主要应用于研究成体组织生物学、组织再生和精准医疗等领域。 三、类器官的应用方向 3.1临床端：精准治疗&器官再生 精准治疗 类器官模型是现有生物医学模型（细胞系、患者来源的原代细胞培养、动物模型、患者来源的异种移植模型、遗传操纵的动物模型）的显著改进。类器官模型不仅具有更短的构建周期和更高的成功率，而且在保留患者个体化组织特征方面表现出色，可以帮助定义个体对各种毒素的易感性，通过促进个性化风险评估和干预策略来改变毒理测试。 基于特定疾病，甚至特定个体，以高通量方式培育的类器官有望为癌症中晚期患者提供精准治疗。病人直接试药耗时长、风险大且过程痛苦，特别是缺乏有效药物只能通过化疗的肿瘤患者，难以及时找到有效解决方案。而类器官可代替病人试药，实现精准治疗。目前以化疗药的敏感性检测为主，而未来用于靶向药和免疫治疗则具有更大的潜力。目前包括南方医院、长海医院、华西医院、复旦大学附属肿瘤医院等医院已经开展了相应的临床研究。 此外，类器官用于癌症药筛的临床相关性和预测有效性在多篇研究中都已经得到了较为充分的证实。VlachogiannisG团队在Science发表了肿瘤类器官体外药敏测试指导临床用药的里程碑式研究，在71位转移性胃肠道癌提取了110份组织构建了类器官，共测试了55种抗癌药物。研究结果显示，类器官药筛达到了93%的特异性、100%的灵敏度、88%的阳性预测率和100%的阴性预测率，展现了极高的临床相关性。 器官再生 再生医学的主要目标是在体外用健康组织替代某一功能或结构受损的器官，实现无免疫抑制、无并发症和毒性减少，避免因终生抗排斥治疗产生巨额的费用。虽然现代医学已经能够实现异体移植，尤其在治疗终末期器官衰竭如心脏、肝脏或肾脏中，器官移植仍是临床主要采用的方法，但是存在供体数量严重短缺以及组织排斥等问题。因此，寻找新的组织来源十分迫切。 类器官再生的医学概念的研究最早出自于HansClevers和MamoruWatanabe于2012年在 07 《NatureMedicine》上发表的论文。该研究报告了使用炎症性肠病动物模型进行肠道类器官移植的治疗效果，首次强调了类器官在再生医学中的潜力。 基于类器官的再生医学与现有的再生疗法相比具有以下优势： 第一，类器官所需的大多数组织都可以通过活检等微创手术轻松收集，更容易确保细胞安全。 第二，类器官的培养环境与人体组织非常相似，能够长期大规模繁殖。 第三，类器官可以分化成构成靶组织的特定细胞，最大限度地提高再生治疗的效果。第四，类器官是使用具有较低肿瘤形成风险的成体干细胞产生的，移植后很安全。 此外，由于是直接移植到病变部位，它们移动和分布到其他器官的风险很低，并且将自体细胞用于类器官也可以最大限度地降低免疫排斥的风险。 3.2科研端：发育机制研究&病理学研究 发育机制研究 类器官的细胞来源于人体，能够更加真实地模拟人体组织器官的组成、结构和功能，更加准确地反映人体内各类生理、病理调控机制。因此，类器官已经广泛应用于生物医学研究，为人体内发育、稳态和疾病机制研究提供了全新的研究思路。2019年，TheNewEnglandJournalofMedicine杂志将类器官评价为成为优良的人类临床前疾病模型。 在发育机制研究方面，类器官的形成过程就是对组织器官真实发育过程的模拟，为理解组织器官发生、人类早期发育等生物医学研究中的关键基础问题带来了全新机遇。例如，瑞士科学家利用大脑类器官构建了人类大脑发育的多组学图谱，揭示了人脑早期发育过程中的基因调控网络;多项研究还利用人类干细胞构建的囊胚、原肠胚等早期胚胎样结构，更直观地观察到了胚胎的整体构造和早期发育过程，揭开了人类这一关键发育阶段的众多“黑匣子”。 类器官和胎儿组织之间显著的转录相似性为大脑类器官作为人类皮质发育模型提供了依据。EIRAKU等建立了神经外胚层类器官，这些类器官中的神经元表现出新生皮质脑组织的特性，在神经上皮细胞受到刺激后可表现出特定的脑区功能特性，重现了早期皮质发生过程中的时空调控。2015年，KIRWAN等构建了模拟体内皮质网络发育和功能的人大脑皮质神经网络，可用于人类前脑神经网络生理学机制的研究。 病理学研究 08 类器官为胚胎发育和成人组织的病理学研究建模提供了一个平台。类器官在功能和结构上与体内器官相似，可用于模拟致病过程，包括传染性、遗传性和退行性疾病的模型。例如， 如果胃类器官感染了幽门螺杆菌，则可以探索幽门螺杆菌的感染机制。包含病理的细胞可以使用基因编辑技术生成或从患者身上提取。由人体细胞生成的类器官除了伦理问题之外能克服动物模型原有的局限性。 以脑类器官为例：人脑的复杂性极高，采用体内原位模型进行研究耗时长、成本高昂且成功率低；采用动物模型研究人类大脑功能又难以准确再现脑肿瘤微环境，因而脑类器官能高度模拟脑原位组织的生理结构和功能，可研究肿瘤组织在脑内的特性，被广泛用于恶性肿瘤的研究。2016年，HUBERT等开发了直接从胶质母细胞瘤标本中衍生的肿瘤类器官培养系统，该方法将肿瘤细胞混悬在基质胶中培养并保持稳定和存活。这些类器官再现了体内肿瘤的低氧梯度和肿瘤干细胞的异质性、不同的分子特性，这也允许了肿瘤细胞层次结构的研究。 3.