银屑病生物制剂用药全景图—：从发病率机制TNF-α/IL-17轴出发，生物制剂治疗银屑病占比逐步提升

证券研究报告 银屑病生物制剂用药全景图— 从发病机制TNF-α/IL-23/IL-17轴出发，生物制剂治疗银屑病占比逐步提升 医药行业强大于市（维持） 证券分析师 叶寅投资咨询资格编号:S1060514100001邮箱：YEYIN757@PINGAN.COM.CN 何敏秀投资咨询资格编号:S1060524030001邮箱：HEMINXIU894@PINGAN.COM.CN 2024年06月26日 请务必阅读正文后免责条款 1 投资要点 国内银屑病患病群体数600-700万人，生物制剂治疗银屑病占比不断提升，预计2030年生物制剂治疗银屑病市场规模达400亿元左右。银屑病是一种由遗传、 免疫及感染等多种因素诱发的慢性自身免疫性皮肤疾病，病程较长且容易反复发作，其中遗传为疾病发病重要因素之一，约1/3的银屑病患者患有家族史。疾病发生的主要特征是存在界限清楚的鳞状皮肤病变（表皮增生）、血管增殖增加（红斑）和白细胞浸润至皮肤真皮等，且与多种合并症发生相关。据中华医学会皮肤性病学分会和弗若斯特沙利文报告，国内患病人数从2017年约650万人增至2022年约670万人，预计2030年达680万人；国内银屑病药物规模从2018年40亿元左右增至2022年100亿元左右，复合增速24.2%，预计2022-2025年国内复合增速达31.4%。未来随着银屑病药物生物制剂渗透率提升及其纳入医保降低患者支付负担，预计生物制剂在银屑病用药占比将从2022年43.4%提升至2030年56.8%，2030年国内生物制剂治疗银屑病市场规模有望达400亿元左右。 活化的T淋巴细胞在银屑病进展发挥着重要作用，TNF-α/IL-23/Th17信号轴释放细胞因子放大银屑病炎症反应。大量基础和临床研究表明银屑病是由先天性免疫系统和适应性免疫系统介导的，其中TNF-α/IL-23/Th17细胞因子传导轴从病理机制上解释银屑病炎症发生。第一代细胞因子抗银屑病生物制剂主要是TNF-α抑制剂，以阿达木单抗、英夫利西单抗、依那西普为代表，国内专利均已到期且多款生物类似药国内已上市；IL-17是皮肤炎症的关键介质，其上游信号因子为IL-23，针对IL-17和IL-23，国内已有五款产品上市，司库奇尤单抗（2019年获批，2020年进入医保），依奇珠单抗（2019年获批，2021年进入医保），乌司奴单抗（2017年获批，2021年进入医保），古塞奇尤单抗（2019年获批，2022年进入医保），替瑞奇珠单抗（2023年获批，尚未进入医保）。 国内样本医院销售数据来看，司库奇尤单抗占大头；全球销售数据而言，2023年阿达木单抗/乌司奴单抗/司库奇尤单抗/古塞奇尤单抗/依奇珠单抗销售额分 别为144/108.6/49.8/31.5/27.6亿美元。 国内生物制剂治疗银屑病在研：（1）生物类似药在研：可善挺/拓咨/喜达诺/特诺雅国内核心专利到期时间分为为2025年、2026年、2021年、2026年。目前国内针对喜达诺和可善挺有布局生物类似药在研，其中进度靠前的为乌司奴单抗生物类似药（华东医药&荃信生物-申请上市，百奥泰-临床Ⅲ期，石药集团-临床Ⅲ期），司库奇尤单抗生物类似药（百奥泰-临床Ⅲ期）；（2）IL-17在研：预计2024年智翔金泰GR1501和恒瑞医药SHR-1314国内上市，2025年三生国 健SSGJ-608和康方生物AK111完成临床Ⅲ期，2026年丽珠集团XKH004，君实生物JS005完成临床Ⅲ期；（3）IL-23在研：康方生物AK101申请上市中，信达生 物IBI-112临床Ⅲ期。 2 投资要点 投资建议：银屑病是一种病程长易复发的自免性疾病，国内患病人群在600-700万之间，2022年国内用药市场规模约100亿元，远期2030年预计达400亿元 左右。对银屑病发病机制深入研究结果表明活化的T淋巴细胞在疾病进展发挥关键作用，其中IL-23/IL-17为炎症传导的关键因子，建议关注几大方向： ①原研药专利到期，国内生物类似药在研布局，如百奥泰，华东医药等；②IL-17A在研，按上市节点分国内第一梯队智翔金泰、恒瑞医药，其次三生国健，康方生物，随后丽珠集团、君实生物等；③IL-23在研：康方生物，信达生物等。 风险提示：行业政策变动风险；研发进展不及预期风险；竞争加剧风险；产品上市后商业化表现不及预期 目录CONTENTS 1：银屑病是T细胞介导的自身免疫疾病 2：银屑病生物制剂：TNF-α/IL-23/IL-17全球及国内用药概况 3：投资建议：关注管线进度靠前，具备先发优势的企业 4：风险提示 4 银屑病PsO：疾病介绍 银屑病是一种持久且反复发作的炎症性皮肤病，且与多种合并症发生相关。银屑病（Psoriasis，PsO）是一种由遗传、免疫及感染等多种因素诱发的慢性自身免疫性皮肤疾病，俗称“牛皮藓”，病程较长且易复发。《银屑病治疗靶点及其药物研发进展》提及该病在性别间发病率无异，且遗传为最重要的因素之一，约1/3的银屑病患者患有家族史，环境因素如压力、创伤、干扰等可能导致或加重疾病的发生。银屑病主要特征是皮肤上出现凸起的红色斑块，上面覆盖着银色的鳞屑，其组织学特征包括皮肤表层厚度增加、皮肤真皮内血管增生以及真皮内存在炎症细胞。 银屑病共病疾病种类 《银屑病发病机制及药物调控研究进展》中指出国内银屑病发病率约为0.4%，欧美国家发病率更高达2-3%，且呈一定上升机制。此外银屑病不仅是一种皮肤病，还与多种合并症发生相关，如银屑病关节炎（PsA）、代谢综合征、心血管疾病和精神疾病。 资料来源：《中国银屑病诊疗指南（2023版）》，平安证券研究所 5 银屑病发病机制：活化的T淋巴细胞在疾病进展中发挥着重要作用 功能性失调的辅助性T细胞（Th1、Th17、Th22和Treg细胞）是银屑病发生过程中不可或缺的因素。辅助性T细胞介导银屑病进展的发病机理在 于，当受到某些触发因素（如感染或身体损伤等）刺激时，树突状细胞（DendriticCells，DC）可释放促炎因子，这些细胞因子激活CD4+T细胞增殖并极化成不同的辅助T细胞亚群，并产生许多细胞因子（如TNF-α、INF-γ、IL17和IL22）作用于角质形成细胞，放大银屑病炎症。 银屑病免疫功能障碍示意图 银屑病中T细胞的不同亚型和主要释放的细胞因子 T细胞类型 T细胞亚型 主要释放的细胞因子 CD4+辅助T细胞 Th1 IFN-γ、TNF-α、IL-2 Th2 IL-4、IL-10 Th17 IL-17、TNF-α、IL-6、IL-21、IL-22 Th22 IL-12、IL-13 Treg细胞 - IFN-γ、TNF-α、IL-17A 资料来源：《Theroleofhelpercellsinpsoriasis》，《TheroleofTcellsinpsoriasis》，平安证券研究所 资料来源:《MajorRoleoftheIL17/23AxisinPsoriasisSupportstheDevelopmentofNewTargetedTherapies》,《TheIL-23/Th17AxisintheImmunopathogenesis ofPsoriasis》，平安证券研究所 6 银屑病发病机制：TNF-α/IL-23/Th17轴 TNF-α是一种前炎症因子，在炎症反应的分子机制中处于上游地位。能作用于T淋巴细胞和巨噬细胞，使炎症因子如IL-1、IL-6、IL-8和趋化因子分泌增加，促进炎症反应的发生；此外TNF-α可以影响内皮细胞使黏附分子和血管内皮生长因子（VEGF）表达上调，导致炎症细胞浸润增加和 血管生成，从而加剧炎症反应。 炎症反应IL-23/Th17轴下游传导：①促炎因子TGF-β、IL-6、IL-1β的存在诱导幼稚CD4+T细胞向Th17细胞的初始分化，并导致Th17细胞表面IL-23R表达上调（IL-23信号转导所需）；②树突状细胞和抗原呈递细胞释放的IL-23连接Th17细胞表面受体，激活和刺激Th17亚群细胞扩增，活 化的Th17细胞诱导细胞因子IL-17A-F、IL-22、IL-21和TNF-α的产生；③IL-17A作用为刺激中性粒细胞募集和激活、直接激活角质细胞等，并与 TNF-α协同增强炎症；IL-22诱导角质形成细胞过度增殖，与银屑病严重程度相关；IL-17A和IL-22是皮肤炎症的关键介质，最终导致银屑病的发 IL-23/Th17轴介导银屑病发生的病理机制图 IL-23R与IL-23的结构图 生。 IL-23R：是由IL-12Rβ1和IL-23R亚基组成的，这两个亚基分别与JAK家族成员TYK2和JAK2相关； IL-23：是由p40和p19亚基组成的异二聚体细胞因子，单独的IL-23p19没有蛋白质生物活性，但与IL-12p40亚基结合后，形 成新型异二聚体细胞因子； 银屑病发病机制：炎症下游传导IL-23/Th17轴 第一步： Th17细胞的初始分化，且细胞表面 IL-23表达上调 第二步： IL23与IL23R结合激活Th17细胞， Th17细胞分泌一系列促炎细胞因子 第三步： IL17A与IL22是皮肤炎症的重要介质，最终导致银屑病的发生 ImmunopathogenesisofPsoriasis》,平安证券研究所 7 资料来源：《Theroleoftheinterleukin-23/Th17pathwayincardiometaboliccomorbidityassociatedwithpsoriasis》,《TheIL-23/Th17Axisinthe 8 银屑病：分型及严重程度分级 银屑病分型：包括寻常型、脓疱型、红皮病型、银屑病关节炎（PsA）及其他特殊类型银屑病。最常见的银屑病类型是寻常型斑块状银屑病， 主要表现皮肤和关节上干燥、界限分明、凸起的红色皮损，并伴有银色鳞屑，占所有银屑病病例80-90%。 银屑病严重程度分级一般根据BSA、PASI即DLQI划分为轻中重度三级。银屑病通常根据体表面积(BSA，单个手掌及手指屈侧面积定义为人体表面积的1%，即评估患者全身皮损总和达到多少个手掌面积)和银屑病面积和严重程度指数(PASI)等测量结果分为轻度、中度和重度。为了避免低估疾病的严重程度，皮肤科医生还应考虑生活质量评估（例如皮肤科生活质量指数-DLQI）、既往治疗反应、“特殊区域”的受累情况 （例如面部、头皮、手掌、脚底和生殖器）以及是否存在合并症。 银屑病严重程度分级 资料来源：《中国银屑病诊疗指南（2023版）》，平安证券研究所 银屑病：国内患者群体数量及市场规模 国内银屑病市场规模预计2025年超过200亿元，生物制剂用药占比逐年提升。据沙利文数据中国银屑病药物市场由2018年6.04亿美元快速增长至2022年14.36亿美元，复合年增长率为24.2%，预计2025年将达到32.55亿美元，2022年至2025年复合年增长率为31.4%。国内银屑病市场规模增长主要归因于：（1）银屑病药物市场生物制剂渗透率提升；（2）治疗银屑病生物制剂逐步纳入医保价格下降，改善患者对药物的负担能力，进一步推动药物市场的增长；（3）国内银屑病患者人群数量逐年增长，从2017年约650万人增至2022年约670万人，预计2030年将达到680万左右，其中20-30%患者患有中重度银屑病；（4）企业端营销力度加大，进一步扩大生物制剂在国内银屑病药物市场的覆盖，2022年生物制剂用 药规模占整体银屑病药物规模约43.4%，预计2030年将上升至56.8%。 690 680 国内银屑病患者人数/百万人 60.00 50.00 国内生物制剂和小分子治疗银屑病市场规模/亿美元 51.4%52.7%54.4% 48.8%49.9%50.5% 46.9% 60.0% 56.8% 50.0% 670 660 650 640 630 40