合成生物学系列深度报告（二）：合以新质，成以造物

证券研究报告 合以新质，成以造物 合成生物学系列深度报告（二） 请务必阅读正文之后的免责声明部分 证券分析师：朱国广 执业证书编号：S0600520070004联系方式：zhugg@dwzq.com.cn证券分析师：徐梓煜 执业证书编号：S0600522080001联系方式：xuzy@dwzq.com.cn2024年6月18日 1 核心逻辑 在此前的《合成生物学深度报告（一）：合聚万物，成致未来》中，我们梳理了合成生物学的底层逻辑、技术壁垒与产业链。本报告将聚焦于合成生物学的支持性政策与合成生物学在医药、化工品和替代蛋白细分子领域，对合成生物学的发展与应用端落地进行更深入的挖掘。 合成生物学指通过对生物体进行有目标地设计、改造，可以实现以合成生物为工具进行物质加工与合成的新型生产制造方式。合成生物学受益于基因合成、编辑等领域内的长足进步，逐渐发展成了以“设计-构建-测试-学习”（DBTL循环）为核心的研发模式和发酵为主导的放大生产模式。合成生物学由于存在多学科交叉、对技术、成本控制、研发人员要求高，具有强壁垒属性。根据麦肯锡研究，生物制造的产品可以覆盖60%化学制造的产品，有望对未来医药、化工、食品、能源、材料、农业等传统行业带来巨大影响。 合成生物学优势显著，政策、资本大力支持。1）合成生物学生产过程中产生的污染相对化学合成较少。在全球变暖，对新生产方式迫切需求的情况下，合成生物制造有望成为最优解。2）合成生物学原料更加易得。华恒生物的丙氨酸以葡萄糖经生物发酵生产，而酶法丙氨酸需要以石油为上游原料经多步加工。3）合成生物学制造成本更低。同类产品由于生物发酵所需反应步骤少，原料成本低，叠加无需耗费大量资金处理污染，综合成本远低于化学合成。4）合成生物学生产效率更高。合成同样数量的蛋白质，饲养牲畜需要占用大量土地等自然资源，而合成生物学仅需发酵罐，微生物繁衍速度也高于牲畜家禽，节约大量时间成本。同时政府政策对于产业的鼓励不言而喻，在资本推动下 合成生物学行业迎来了高速发展的时机。据麦肯锡的分析，预计在2030-2040年，合成生物学每年带来的经济影响将达到1.8至3.6万亿美元。 据CBInsights的预测，2019年全球合成生物学市场规模约为53亿美元，到2024年将扩容至约189亿美元，2019-2024CAGR为28.8%。 终端应用上，合成生物学符合新质生产力概念，相关标的有望受益。2024年4月28日，中国工程院谭天伟院士在中关村论坛年会上表示，国家部委正在联合研制国家生物技术和生物制造行动计划,并且有望在近期出台，合成生物学符合新质生产力概念有望受益。医药与化学品领域，合成生物学可以提高生产效率，节约生产成本，获取无法人工化学合成产物，完美贴合新质生产力概念，川宁生物布局医药合成生物学全产业链，上海研究所负责选品、研发、小试，伊犁生产基地负责中试和后续商业化生产；食品领域，国内微生物蛋白市场空间经测算可达508亿元，且符合国家粮食安全战略需要，富祥药业微生物蛋白已经商业化，年底将建成2万吨微生物蛋白产能；华恒生物为业绩快速增长的生物基产品制造企业，依托合成生物学生产大量下游应用广泛的化学品。 投资建议： •关注已经攻克工业化、商业化难点的企业：重点推荐川宁生物，关注华恒生物等； •产品符合国家生物制造战略需要，可能获得政策支持的企业：关注富祥药业等； 风险提示：产品研发风险，知识产权风险；技术发展不及预期风险，市场竞争加剧风险，原材料成本上升风险，政策风险，地缘政治风险 研究目录 1、合成生物学概念再梳理：造物致知，造物致用 2、鼓励合成生物学发展：政策密集出台，资金持续涌入 3、合成生物学终端应用：微生物蛋白（食品） 4、合成生物学终端应用：医药与化学品 5、投资建议 6、风险提示与免责声明 1.合成生物学概念再梳理：造物致知，造物致用 自上而下的改造细菌生产天然产物 自下而上的最小细胞系统构建 合成生物学是指采用工程科学研究理念，对生物体进行有目标地设计、改造乃至重新合成，创建赋予非自然功能的“人造生命”，合成生物制造是以合成生物为工具进行物质加工与合成的生产方式，有望彻底变革未来医药、化工、食品、能源、材料、农业等传统行业。合成生物学内涵主要体现在两个方面：1）自上而下：目标导向的构建”人造生命”，使用代谢和基因工程技术为活细胞赋予新功能，“人工基因组”是其核心内容，大片段基因组操作、改造以及大规模、高精度、低成本DNA合成是关键技术；2）自下而上：通过将“非生命”生物分子成分聚集在一起在体外创建新的生物系统，元件标准化→模块构建→底盘适配的线路以及对生命过程的途径、网络组成及其调控、设计与构建是核心内容，人工线路构建平台是其关键技术。 2000-2021年合成生物学的四个阶段和代表性进展 进入21世纪，合成生物学的发展可分为4个阶段： 1.创建时期（2000-2003 年）：产生了许多具备领域特征的研究手段和理论，特别是基因线路工程的建立及其在代谢工程中的成功运用； 2.扩张和发展期（2004-2007年）：工程技术进步 较缓慢，领域有扩大趋势； 3.快速创新和应用转化期 （2008-2013年）：这一阶段涌现出的新技术和工程手段使合成生物学研究与应用领域大为拓展； 4.发展新阶段（2014年后）：工程化平台的建设和生物大数据的开源应用相结合，全面推动生物技术、生物产业和生物医药“民主化”发展。 合成生物学的目的是设计符合标准的生物系统，基于工程设计原则利用工程可预测性控制复杂系统构建的“设计-构建-测试-学习”循环 （DBTL）逐渐成为合成生物学的核心策略。生命系统具有高度的复杂性，人工设计的基因线路需要海量工程化试错实验去实现预设功能。这就需要用到“设计-构建-测试-学习”（DBTL）循环过程这一工程原理。在生物制造领域，DBLT循环四个阶段循环往复可以成功构建需要的细胞，生产出合适的产品。 •设计：合成生物学DBTL策略的基础，在遵循一定的规则下利用现有的标准化生物元件对基因、代谢通路或基因组进行理性设计；相关技术：生物元件库、 合成生物学从核心DBTL循环到以发酵为主的放大生产方式 计算机辅助设计、代谢通路 •构建：在生物系统中对目标基因进行操作，构建细胞工厂，该过程包括DNA合成，大片段组装以 及基因编辑；相关技术：DNA合成、DNA拼接和组装、基因编辑、基因测序 •测试：由于逻辑线路及模块化的代谢途径在通过理性或非理性设计后，都会存在大量的突变体或候选目标，因此通常需要高效、准确和经济的检测，生成相应数据，评估构建的细胞工厂的实用性；相关技术：微流控技术、酶 通路分析 通路选择 宿主选择 宿主修饰 分部组装 模块组装 放大生产 扩大生产验证生产 活性测定、无细胞系统 •学习：利用测试数据，学习并随机搜索更有效地推进循环实现预期目标的原则，为下一个循环改进设计提供指导；相关技术：数据收集、数据分析、机器学习、建模 实验设计 机器学习 筛选缩小规模 发酵 分析 小规模生产实验室规模 生物铸造厂生物精炼厂 底盘细胞：底盘细胞是合成生物学的“硬件”基础，其中常用的模式微生物有酿酒酵母、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、谷氨酸棒杆菌等。不同的模式微生物具有特定的优缺点，因此被应用于不同产物的生产。相关技术：菌株改造、菌株选择 发酵工程：根据生产流程可分为上游、中游和下游三部分，上游工程主要为菌种的选育和改造，以获得生产性能良好的菌株；中游则为发酵过程控制，通过对发酵过程中各种参数的采集、分析和反馈，以达到生产最佳发酵条件；下游则是对产品的分离和纯化，采用多种技术将发酵产品从发酵液或者细胞中分离、纯化出来，在达到特定标准后制成产品。生产规模上发酵体积每增加10倍，生产成本下降37%-60%。大规模发酵罐需要机械搅拌以保证基质、氧气和热量的均匀分布，同时需要防范发酵过程中的染菌风险。 常见模式微生物 现代发酵工艺的组成 模式微生物 优点 适用范围 产品应用 大肠杆菌 发酵周期短、遗传背景清晰、基因编辑工具及代谢调控策略成熟 非糖基化重组蛋白表达系统 类胡萝卜素、紫杉醇、青蒿素 枯草芽孢杆菌 蛋白质分泌系统出色，有典型的芽孢形成能力、细胞分裂以及生物膜系统 微生物机理研究首选微生物之一 核苷酸、维生素、透明质酸、抗生素 酿酒酵母 遗传背景及代谢机制清晰、有较好的pH及渗透压耐受性 蛋白质、萜类、芳香族化合物 乙酰辅酶A、香叶醇、胰岛素、柠檬烯、白藜芦醇 巴斯德毕赤酵母 极佳的蛋白分泌能力、优异的翻译后修饰、胞外内源性蛋白极少 异源蛋白的表达 人促红细胞生成素、人血清蛋白、胶原蛋白 合成生物学借助菌株构建实现生物法合成高价值产物，替代传统化学合成法，从技术源头实现降本增效。以维生素B12（VB12）为例： •化学合成法：经典VB12化学合成方法将VB12结构拆分为含有氰基（CN）和溴原子（Br）的片段（片段1）和含有环状硫代酰胺的片段 （片段2）通过会聚反应合成，片段1需要通过以(−)-樟脑和2,3-二甲基-6-甲氧基吲哚为起始物完成全合成，片段2以丁二烯和3-甲基-4-羰基-戊-2-烯酸为起始物完成全合成，最后再完成片段1和2的全合成。该方法缺点在于有机反应步骤多，合成路线太长，无法进行大量制备。 •生物合成法：2018年中国科学院天津工业生物技术研究所在大肠杆菌中实现了VB12的从头合成，首先解析VB12好氧合成路径中钴螯合与腺苷钴啉醇酰胺磷酸的合成机理，将来源于5种细菌中的28个基因在大肠杆菌细胞中成功异源表达，并按其人工合成途径划分为5个模块进行人工途径组装，最终实现VB12的从头合成，通过途径优化和发酵过程调控，产量达到307.00μg/g干细胞菌体，合成菌种发酵周期仅为工业生产菌株的1/10，极具工业应用前景。 VB12化学合成示意图VB12从头生物合成示意图 来源：《合成生物学》，《中草药》，东吴证券研究所9 新药开发 生物材料 食品/饮料 新药发现 生物农药技术 生物基化学品 微生物药 应用层 开发产品或服务 软件/硬 件层 生物体设计与自动化平台 提供数据标准相 应的软件与硬件 工程设计 DNA元件设计软件 自动处理系统 高通量、自动化实验室设备 云端生物代工厂（Bio-Foundry） 微流控 大数据与机器学习 合成与测试手段 工具层 开发使能技术 提供必要的工具 和基础原料 DNA/RNA合成 DNA测序 DNA元件库 模式生物库 工具酶 基因编辑服务（CRISPR-Cas9） 基因治疗 植物天然代谢产物 工业酶 精细化工品 合成生物学产业链 合成生物学具有强科技属性，从微观的基因合成到宏观的放大生产的发酵工程存在大量know-how，技术壁垒高。 1.产业链前端以基因编辑相关技术公司为主，为元件构建提供技术支撑，技术要求包括基因合成、编辑、组装、测序等，国内主要代表公司有金斯瑞生物科技、诺禾致源。 2.中端以合成生物学平台公司为主，通过搭建技术平台，形成项目经验积累，为下游客户提供研发支撑，国内主要代表公司有弈柯莱、蓝晶微生物。 3.后端则以产品型公司为主，主导产品的放大生产与下游市场应用，市场可延伸至医疗、化工、食品、农业等多种领域，国内主要代表公司有凯赛生物、华恒生物、川宁生物、富祥药业等。 合成生物学部分应用实例 合成生物学具有丰富的应用领域: 1.生命健康：合成生物学在医疗健康领域的应用广泛，包括创新治疗疗法（细胞免疫疗法、RNA药物、微生态疗法、基因编辑相关应用）、体外检测、医疗耗材、药物成分生产和制药用酶等诸多方向。 2.化学品、材料和能源：合成生物学在化工领域的应用主要包含材料和化学品、化工用酶、生物燃料等方向，例如，生物可降解塑料、生物燃料（生物柴油、燃料乙醇）等； 3.农业：合成生物学在农业领域的应用主要涉及作物增产、虫害防治、动物饲料及作物改良等方向，例如，利用微生物固氮来帮助作物增产，通过生物发酵生产蛋白质为牲畜提供蛋