KRAS 冲突 ： KRAS 曲折治疗的关键选择管文章开发和登峰试极的新进展 （ 汉 ）

文章-2024年5月 KRAS突变：KRAS靶向治疗的关键选定管道开发和临床试验的更新 IQVIA管道链接/试验链接 SAMLAM，IQVIA管道链接/试验链接高级分析师 DELPHINEKACZMAREK，IQVIAPipelineLink/TrialLinkAssociateOfferingManagementDirector 哈维大鼠肉瘤病毒（HRAS）和神经母细胞瘤大鼠肉瘤病毒（NRAS）基因。这些蛋白在细胞分裂，细胞分化和细胞凋亡中起重要作用。当KRAS蛋白的平衡转变为GTP加载的活跃状态时 一些最致命的癌症在Kirsten大鼠肉瘤病毒（KRAS）基因中存在突变。 靶向和杀死这些突变的癌细胞的疗法的最新发展预示着一个重大突破 oKRAS突变在1982年首次发现，大约25%的人类癌症与KRAS突变有关。1,2美国FDA于2021年5月批准安进的索托拉西布（LUMAKRAS）标志着首次向KRAS靶向治疗授予上市授权。 本文提供了有关KRAS驱动的肿瘤的当前治疗方案的更新，并概述了最新的开发活动，包括正在进行的关键实验药物的临床试验，数据来自IQVIAPipelineLink和新推出的IQVIATrialLink。 行动模式 KRAS基因是一种癌基因，编码KRAS蛋白，一种GTPase转导蛋白，是RAS/MAPK信号通路的一部分，指导细胞增殖。KRAS蛋白将GTP分子转化为GDP分子 并充当由这些分子打开和关闭的开关。KRAS蛋白通过与GTP分子结合而被激活,并且当它将GTP转化为GDP时失活,因为当蛋白与GDP结合时它不将信号传递给细胞。癌基因在突变时可能导致正常细胞癌变。KRAS基因是RAS家族癌基因中的一员，也包括了。 ，就会发生KRAS突变的激活，从而触发肿瘤增殖。3 靶向和杀死具有KRAS突变的癌细胞的疗法的最新发展预示着一项重大突破。 KRAS驱动肿瘤的治疗选择 在RAS癌基因的发现和数十年的研究之后，研究人员在2013年发现，由KRAS基因中的G12C突变引起的活化的KRAS同工酶可以通过开关II口袋直接抑制，这为KRASG12C抑制剂提供了共价连接点。4 随着2021年5月在美国加速批准sotorasib，Amge赢得了第一个直接靶向任何KRAS突变肿瘤中KRAS癌蛋白的疗法的竞赛。Sotorasib是一种KRASG12C抑制剂，适用于治疗患有KRASG12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成年 用于KRAS突变肿瘤的下一代药物 研究正在开发其他类型的具有KRAS突变的肿瘤的治疗方案，具有改善的毒性特征的药物以及可能提高疗效的联合方案。截至2024年4月，IQVIAPipelieLi列出了52个目前正在开发的涉及KRAS抑制剂的管道项目，其中三分之二处于第一阶段和第二阶段研究。在这52个项目中，有6个项目被标记为PipelieLi的补充适应症，研究了索托拉西布和阿达格拉西布治疗NSCLC的新组合和不同疗法 。 人，他们已经接受了至少一种先前的全身治疗。该批准是基于 CodeBreaK1001/2期试验（NCT03600883）的数据，该数据显示，接受索托拉西布（960mg）治疗的KRASG12C突变NSCLC患者的总体缓解率（ORR；肿瘤减少至少30％）为36 ％，疾病控制（达到完全缓解的患者百分比，部分反应和稳定的疾病超过3个月），反应持续时间（DOR）为10个月。5 图1：KRAS抑制剂的相分布 2% 10% 15% 11% 发现阶段2 33% 来源：IQVIA管道链接 临床前阶段 3 第1阶段已提交 29% 根据IQVIAPipelieLi的说法，预计将进入市场的下一个3期计划是 adagrasib，该计划与西妥昔单抗联合研究，用于治疗先前治疗的KRASG12C突变的局部晚期或转移性结直肠癌，以及sotorasib与 紧随其后的是，BristolMyersSqibb的Adagrasib（KRAZATI）是一种KRASG12C抑制剂，于2022年12月获得美国FDA的加速批准，用于治疗患有KRASG12C突变的局部晚期或转移性NSCLC的成年人，这些人已经接受了至少一种全身疗法。在1/2期KRYSTAL-1试验（NCT03785249）中，接受阿达格拉西布治疗的KRASG12C突变NSCLC患者的ORR和中位DOR分别为43％和8.5个月。6 随着2021年5月在美国加速批准sotorasib，Amgen赢得了竞争，获得直接靶向任何KRAS突变肿瘤中KRAS癌蛋白的第一种疗法。 paitmmab联合也用于结直肠癌，均在2025年第二季度。其次是罗氏在2025年第三季度的divarasib（RG6330）和诺华在2026年第一季度的JDQ443，均用于NSCLC。 KRASG12C突变。在中位随访7.8个月后，该试验的中期数据显示，960-mgsotorasib-panitumumab和240-mgsotorasib-panitumumab的中位无进展生存期为5.6个月（95 ％置信区间[CI]，4.2至6.3）和3.9个月（95％CI，3.7 至5.8）。 与标准护理组的2.2个月（95％CI，1.9至3.9）相比。8 下表列出了根据试验链接目前正在进行的研究KRAS抑制剂疗法的 3期试验。 试用ID 研究计划 比较器 COMPANY 疾病 状态患者数量 站点数量 （国家数量） 主要结果指标 开始日期主要完成日期 表1：涉及KRAS抑制剂疗法的正在进行的3期试验列表 NCT04793958(KRYSTAL-10) NCT05198934(代码300) NCT05132075(KONTRAST-02) NCT05920356(编码202) NCT06119581(SUNRAY-01) NCT03178552(B-FAST) NCT04613596(KRYSTAL-7) ADAGRASIB(KRAZATI)在 联合西妥昔单抗 SOTORASIB(LUMAKRAS) 与帕尼单抗联合使用 JDQ443 SOTORASIB(LUMAKRAS) 结合卡波霉素, PEMETREXED OLOMORASIB(LY3537982)在 结合卡波霉素,顺铂,PEMBROLIZUMAB,PEMETREXED DIVARASIB(RG6330) ADAGRASIB(KRAZATI)在 与PEMBROLIZ UMAB组合 MFOLFOX6或 FOLFIRI 调查或选择 DOCETAXEL PEMBROLIZUMAB与CarboplatiN和PEMETREXED PLACEBOPLUSPEMBROLIZUMAB ，PEMETREXED和铂金 PEMBROLIZUMAB BRISTOLMYERSSQUIBB;ZAI 实验室 AMGEN NOVARTIS AMGEN LILLY ROCHE BRISTOLMYERSSQUIBB; ZAI实验室 结直肠癌 结直肠癌 非小细胞肺癌 非小细胞肺癌（新组合；新的治疗路线） 非小细胞肺癌 非小细胞肺癌 非小细胞肺癌（新组合；新的治疗路线） 活动，不招募 活动，不招募 招聘 招聘 招聘 招聘 招聘 461 160 360 750 1016 1000 806 309(31) 105(12) 149(37) 165(31) 362(29) 206(30) 155(18) 总体生存(效率)； PFS（效率） PFS（效率） PFS（效率） PFS（效率） PFS(功效); 安全(安全) ORR(效率);其他 (其他);PFS(效率) 效率(EffICACY) 2021年3月 2022年4月 Jun-2022 2023年11月 2023年12月 Sep-2017 Dec-2020 2025年2月 2025年3月 2025年4月 2026年2月 Oct-2026 2028年3月 Oct-2028 来源：IQVIA试验链接 聚焦于选定的早期KRAS抑制剂 LY3537982 Lilly的LY3537982（olomorasib）是一种口服选择性KRASG12C抑制剂，正在进行1/2期试验（NCT04956640）作为单一疗法，并与其他药物联合用于治疗KRASG12C突变的晚期实体瘤。2024年1月，该试验的数据显示，LY3537982作为单一药物在KRASG12C突变胃肠道癌症患者亚组中表现出初步疗效和良好的安全性。然而，与单独的LY3537982相比，西妥昔单抗加入LY3537982治疗结直肠癌的疗效提高（中位PFS：7.6个月对4.2个月）。 该试验目前正在招募胰腺癌患者，预计将于2025年9月完成。 9 FMC-376 FrotierMedicies的口服双重KRASG12C抑制剂FMC-376旨在靶向KRAS的活性和非活性状态，正在1/2期试验（PROSPER;NCT06244771）中进行评估，以治疗KRASG12C- 突变体局部晚期不可切除的实体瘤。该试验预计于2028年4月完成。临床前数据表明，与前一代单效抑制剂相比，FMC-376在阻断关键效应蛋白相互作用方面的有效性超过1,000倍，从而导致KRASG12C信号传导的持久抑制。10 QTX-3034 QuantaTherapeutics的QTX-3034是一种口服多KRAS抑制剂，正在1期试验（NCT06227377）中作为单一疗法进行研究，并与西妥昔单抗联合治疗KRASG12D突变体患者 实体瘤。该试验预计于2027年4月完成。该公司于2023年末发布临床前数据,该数据显示,QTX-3034与EGFR调节剂联合抑制KRASG12D驱动的癌细胞系下游ERK磷酸化和细胞增殖。11 RG6330 罗氏公司的RG6330（divarasib）是一种口服KRASG12C抑制剂 ，正在进行1期试验（NCT04449874） 评估为单一药物，并与其他抗癌疗法联合治疗KRASG12C突变转移性实体瘤。该试验预计于2024年11月完成。数据于 2023年8月报告，该数据显示 在接受RG6330治疗的NSCLC和结直肠癌患者中,分别有 53.4%和29.1%的患者出现了确认的缓解.12 RMC-6236、RMC-9805和RMC-6291 RevolutionMedicines正在开发一系列涵盖KRAS光谱的候选产品，包括RMC-6236，RMC-9805和RMC-6291 oRMC-6236，a multi-KRASinhibitor,isinaphase1trial(NCT05379985)inpatientswithadvancedsolidalmo留瘤haringingspecificmantsinRAS.ThetrialisexpectedtocompleteinDecember2025.RMC-9805(aKRASG12D抑制剂）正在1期试验（NCT06040541）中作为KRASG12D突变型实体瘤患者的单一药物进行评估，RMC-6291（口服KRASG12C抑制剂）正在1期试验（NCT06128551）与RMC-6236联合用于KRASG12C突变型实体瘤。这些试验分别于20年7月26日和11月26日完成。 Summary KRAS作为驱动癌症的分子开关的核心作用使其成为药物发现的焦点。 KRAS突变在NSCLC，结直肠癌和胰腺导管中最普遍。 腺癌。目前，唯一批准的疗法适用于KRASG12C突变的局部晚期或转移性NSCLC；然而，还有许多其他肿瘤在没有治疗选择的情况下携带KRAS突变。研究人员还专注于开发针对KRAS中不同突变的药物 蛋白质，包括G12D，G13C和G12V难以治疗的癌症。随着技术的进步，KRAS治疗的下一波创新可能是开发一种泛KRAS抑制剂，该抑制剂可以解决大部分KRAS突变的患者群体，并开发具有KRAS抑制剂的靶向组合方案和另一种可以改善临床获益结果的药物或免疫治疗剂。13