语势主题观察：新品处于爆发前夕，生物科技东风再起

语势主题观察：新品处于爆发前夕，生物科技东风再起 摘于《语势科技2024年度十大主题》，全文发布于2024年元旦。 正文： 2023年以来，生物科技行业两极化明显，新旧迭代明显提速。一边是生物科技公司裁员、破产数量屡创新高；一边是创新成果精彩迭出：CAR-T细胞疗法成功治愈抗合成酶抗体综合征；全球首款CRISPR基因编辑疗法英美获批；mRNA疫苗的开发获得2023年诺贝尔生理学或医学奖…… 图片来源：互联网 新冠疫情初期，随着抗疫产品需求激增和投资者的关注，生物科技公司迅速吸纳了大量新增资本，业绩表现格外出色。2022年初，生物科技市场投资又迅速陷入颓势并持续至今。随着生物科技行业监管趋向严苛，美国《通胀削减法案》（IRA）出台，IRA包括医疗保险药品价格谈判和通货膨胀返利等条款，美国联邦贸易委员会（FTC）也采取措施阻止安进公司（Amgen） 收购HorizonTherapeutics。投资减少，监管加强，生物科技公司面临严峻考验，裁员、倒闭信息不断。 图片来源：互联网 尽管如此，生物科技行业整体的创新能力仍然稳健。生物科技研发活动持续推动新的生物制药产品和平台创新。在以研发为驱动力的行业中，能够产生差异化产品的优秀科研成果始终是成功的关键。近期生物科技创新成果不断，在大数据、生成式AI等新技术的推动下发展迅速，多项产品正处于爆发前夕。2020年以前每年获批的细胞和基因疗法较少，最多3个，从2021年开始，每年获批数量有所增加，分别为5、5、7款，美国FDA曾在几年前预计，从2025年开始，每年将批准10-20款细胞和基因疗法。但是在大数据、生成式AI等新技术的推动下，这个进程有望加速，2024年我们有望看到更多的细胞和基因疗法试验进程加快甚至提前上市。创新产品成果不断也正在推动生物科技行业并购和投融资逐渐回暖，行业东风再起，反转在即。 基因编辑 近日美国食品和药物监督管理局（FDA）继英国药品和健康产品管理局 （MHRA）批准Casgevy两周后也批准了Casgevy上市，这是首款基于 CRISPR技术的开创性基因编辑疗法获批，用于治疗12岁及以上伴有复发性血管闭塞危象的镰状细胞病（SCD）患者。 图片来源：互联网 近几年，全球范围内CRISPR基因编辑疗法的产品研发管线正陆续涌现，涵盖了血液疾病、代谢类疾病、肌肉萎缩症、肿瘤等领域。全球已上市30余款基因疗法，处于III期临床试验中已有多款。例如10月18日，IntelliaTherapeutics宣布FDA已批准其体内CRISPR基因编辑疗法NTLA-2001开展关键III期临床，预计今年年底启动。NTLA-2001是全球进展最快的体内CRISPR基因编辑疗法，用于治疗甲状腺素转运蛋白淀粉样变性。 图片来源：互联网 2023年以来，大数据、生成式AI等新技术的快速发展大大推进了基因编辑的研发进程。在靶点发现阶段，大数据、AI可以在高通量功能基因组学等 的基础上，结合DNA预训练模型，加速靶点发现；在策略选择阶段，通过一系列预测模型和数据库，可以找到最适合的gRNA和Cas酶；在递送阶段，结合深度学习模型，可以找到最佳递送载体。大数据还有助于新型基因编辑工具等的发现。例如近期张锋教授团队就与美国国立卫生研究院的EugeneKoonin教授合作，借助其开发的全新算法FLSHclust，一种利用大数据对蛋白质进行聚类的算法，从数十亿个蛋白质序列中发现了188个此前未知的新型CRISPR相关系统，并且可能将CRISPR系统的类型拓展至7大类。这一发现进一步证实CRISPR系统的多样性，并且有望带来新型基因编辑工具。 基因编辑技术目前的几大热点研究领域包括：提高编辑效率和精确度、开发新型递送系统、扩展编辑对象、遗传病基因治疗、抗病毒和抗肿瘤应用等。这些研究为基因编辑向更广泛领域的应用奠定了基础。随着编辑技术的不断优化进步，大数据、生成式AI等新技术对基因编辑技术的加成，以及监管政策的不断完善，从治疗罕见疾病到推动可持续农业，2024年基因编辑将涌现更多创新成果。 细胞治疗 2023年2月，CAR-T细胞疗法成功治愈了一例抗合成酶抗体综合征，这是世界首个使用CAR-T细胞疗法成功治疗的抗合成酶抗体综合征患者，也是继系统性红斑狼疮后，第二种被CAR-T治愈的自身免疫疾病。 2023年6月，美国FDA批准CellTrans公司开发的同种异体胰岛细胞疗法Lantidra上市，用于治疗1型糖尿病。新闻稿指出，这是FDA批准的首款从逝去供体获得的胰腺细胞生成的同种异体胰岛细胞疗法，用于治疗即使接受强力糖尿病治疗和教育，仍然由于严重低血糖的反复发作，无法达到目标糖化血红蛋白水平的1型糖尿病成人患者。细胞治疗常见病适应症的不断扩展也使得细胞疗法的受益人群大幅增加，有利于降低成本。 图片来源：互联网 2024年年初，一种已有35年历史的细胞疗法有望获得FDA的批准，成为首款获批治疗实体瘤T细胞疗法，这就是IovanceBiotherapeutics公司开发的肿瘤浸润淋巴细胞疗法lifileucel。细胞疗法若能成功拓展到实体瘤领域，受益人群将大幅增加，有利于降低成本。 细胞治疗已经在多种领域得到应用，尤其是那些难以治愈的疾病或传统治疗方法不适用的疾病。目前，全球已上市40余款细胞治疗产品，其中免疫 细胞治疗产品有10余款获批上市，其余均为干细胞治疗产品和其他细胞治 疗产品。截至2022年6月1日，全球已有2756条在研细胞治疗管线，较 2021年的2031条管线增长39.8%。在细胞治疗技术的主要领域——免疫细胞治疗领域，我国已成为世界上开展CAR-T细胞治疗临床研究数量最多的国家。目前全球只有10个CAR-T细胞疗法产品获批上市，其中5个产品为我国企业生产。此外，全球有近1000个CAR-T细胞试验，近半数在中国。 图片来源：互联网 CAR-T细胞疗法已经进入商业保险。2023上半年，药明巨诺瑞基奥仑赛已被列入62个商业保险产品及91个地方政府的补充医疗保险计划，49%的已回输患者获得保险理赔，保险赔付比例为38%至100%。保险覆盖将有力推动细胞疗法的推广应用。 生成式AI等新技术可以使细胞治疗研发进程加速。例如大型语言模型可以用来预测、设计和测试新的细胞候选疗法，加快初始疗法的设计，并通过降低脱靶不良反应的几率，帮助减少后期试验失败的几率。随着细胞治疗相关技术持续获得突破，适应症向常见病和实体瘤扩张将使得成本大为降低，叠加大数据、生成式AI等新技术加快研发进程，保险开始覆盖，以及政策鼓 励等驱动，细胞治疗产业呈现出蓬勃发展的态势，2024年创新成果有望涌现。 合成生物学 美国南加州大学研究人员12月20日发表在《自然·通讯》杂志上的一篇文章显示，研究人员发明了一项突破性新技术，或彻底改变合成生物学领域。该方法被称为克隆重编程和组装平铺天然基因组DNA（CReATiNG），为构建合成染色体提供了一种更简单且更具成本效益的方法。它可显著推进基因工程，并推动医学、生物技术、生物燃料生产甚至太空探索领域的进步。CReATiNG的工作原理是克隆和重组酵母的天然DNA片段，使科学家能够创造出可取代细胞中天然对应染色体的合成染色体。 图片来源：互联网 合成生物学是一门新兴的交叉学科，采用工程科学的研究理念，辅以基因编辑、基因合成与组装等技术手段，对生物体进行有目标的设计、改造乃至重新合成，生成各种人们所需的物质，行使全新的功能。其应用领域广泛，包括化工、材料、医药、食品、农业及能源等方面，如细胞治疗药物、工程益生菌、人造蛋白、生物基可降解塑料以及生物燃料等。 随着合成生物学的发展，对AI相关技术的需求将逐渐提升，当前，AI已在原件工程、基因线路、代谢工程、基因组工程中广泛应用，大大提升了合成生物各个环节的工作效率，成本明显降低，研发周期缩短，新型产品研发明显增加。 合成生物学作为生物制造产业的核心技术，随着合成生物底层技术突破、制造成本下降、生成式AI等新技术的加成，以及法规监管成熟，合成生物学发展明显提速，2024年有望看到更多的创新成果。 mRNA疫苗 10月2日，“2023年诺贝尔生理学或医学奖”获奖名单揭晓。该奖项授予美国科学家卡塔林·卡里科和德鲁·魏斯曼，因为他们发现了核苷酸基修饰，从而开发出有效的mRNA疫苗。 图片来源：互联网 mRNA技术近年来在新冠病毒、猴痘病毒、寨卡病毒、中东呼吸综合症冠状病毒、禽流感病毒、人类免疫缺陷病毒等传染病疫苗研发，及黑色素肿瘤、胰腺癌等肿瘤疫苗领域都取得了重要临床前及临床新进展。 传染病高发是语势科技重点关注的长期主题趋势之一，是指异常的气候变化和人类及动物活动范围的变化等原因导致多种人畜传染病处于高发时期。全球气候危机已成为当今世界面临的最严峻挑战之一。气候危机正在给世界卫生系统带来前所未有的压力，不断变化的气候正在加速致命传染病的传播。mRNA疫苗在应对一些全球性突发性的重大感染疾病中，设计反应优势明显，研发周期短，生产相对简单。传染病高发时期mRNA疫苗需求明显增加，也将极大促进mRNA疫苗的研发。 图片来源：互联网 mRNA技术可以用在各种有功能的蛋白质可治愈的疾病上，除了传染病，还包括人体恶性、慢性实体肿瘤，以及宠物及家禽等动物疾病防治等领域。除了将mRNA技术应用在疫苗、药物的研发之外，mRNA技术还可以进行基因编辑，参与蛋白质替代疗法，与细胞治疗结合等，应用广泛。马斯克曾说，医学的未来是mRNA，基本上可以使用mRNA治愈一切。 近期个性化肿瘤mRNA疫苗研发进展超预期。据Moderna公司公告，Moderna开发的mRNA-4157个性化疫苗联合默沙东的Keytruda治疗晚期黑色素瘤患者与单一Keytruda治疗相比，降低了患者死亡或复发率达到49%，Moderna公司CEO表示皮肤癌疫苗最早可能在2025年上市。此外，根据其公告，Moderna公司近期也同步开启了针对晚期非小细胞肺癌疫苗项目的临床III期试验。另一巨头BioNTech自成立以来建立的mRNA疫苗 北京语势科技有限公司第9页 平台FixVac和iNeST，致力于通用和个性化肿瘤mRNA疫苗的开发，根据其公告，目前最快的项目已经推到临床II期。目前国内已有7款mRNA肿瘤疫苗产品，均处于临床试验早期，主要适用于肝癌、鼻咽癌、胃癌等领域。 大数据、生成式AI等新技术可以应用于设计mRNA新药和疫苗分子，加速mRNA疫苗的研发。5月百度宣布开发出一种新的AI算法，称几分钟就能计算出稳定高效的mRNA新冠疫苗序列，可以使人类更有效、更稳定地注射疫苗。 随着mRNA疫苗的开发获得2023年诺贝尔生理学或医学奖，mRNA技术获得空前关注，在政策与先进技术支持下研发加速，应用越来越广泛，创新产品进度或将远超预期。 潜在风险 中美科技领域的撕裂起自特朗普时期，从特朗普时期到拜登时期，美国对中国能源、高科技等产业的政策调整逐渐延伸至生物领域。2023年2月16日，美国司法部和商务部宣布成立“颠覆性技术打击力量”新工作机制，以对关键技术和数据实行管制，生物科学技术被包含其中。 今年6月欧盟委员会继美国、澳洲等国之后，也制订清单，指定生物科技等技术为“关键”技术加强监管，认为这些技术尤其需要优先保护，确保不会被一些非盟国用于军事用途。12月我国商务部、科技部修订发布《中国禁止出口限制出口技术目录》。新增1项禁止类技术条目，即用于人的细胞克隆 和基因编辑技术。 北京语势科技有限公司第10 图片来源：中华人民共和国商务部 双方已经在生物科技领域建立了壁垒，切断了技术交流，而随着双方分歧日益加深，可能投资甚至产品市场也将割裂开来。原料、产品或者技术严重依赖国外的企业承担的风险较大。另一方面，双方也都加强了支持发展生物科技的政策鼓励力度，能够国产替代的企业明显受益。 另外，生物科技本身的技术风险也值得重视。11月28日，美国FDA宣布调查靶向BCMA或CD19的自体CAR-T细胞