生物医药行业深度：代谢相关脂肪肝炎（MASH/NASH）：无药可治局面被打破，巨大市场需求待挖掘

证券研究报告|行业深度 生物医药 2024年4月3日 代谢相关脂肪肝炎（MASH/NASH）无药可治局面被打破，巨大市场需求待挖掘 证券分析师 姓名：李霁阳 资格编号：S0120523080003 邮箱：lijy7＠tebon.com.cn 0 核心要点及投资建议 代谢性脂肪性肝炎（MASH，原称NASH）疾病负担沉重，需求空间大。NASH是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中较为严重的一种表现为5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性，伴或不伴肝纤维化。MASH难以自发缓解，可进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。中国成年人中NAFLD患病率高达29.2%，10年内整体增长10%，中国NASH患病率约为2.4%-6.1%，我国NAFLD/NASH患者疾病负担沉重。据弗若斯特沙利文报告预计，2030年全球NASH患病人数将达到4.9亿人，全球NASH药物市场将达到322亿美元。 首款创新药FDA获批，2024催化密集。NASH药物研发面临缺乏可靠的、无创的终点，标准肝组织病理学评估存在局限性等困难，药物研发难度较高。在研治疗NASH的三种最常见途径是作用于新陈代谢，纤维化和炎症。靶向新陈代谢的研究最为热门，涉及靶点包括THR-β，FXR，GLP-1R，PPAR，FGF21等，联合疗法也展现出较大的潜力。其中THR-β、FGF21、GLP-1前景较为明确，其中Madrigal的resmetirom（THR-β）已于2024年3月14日获得FDA批准上市，成为FDA批准的第一款MASH新药。AkeroTherapeutics公布了efruxifermin(FGF-21)治疗MASH96周积极结果，纤维化改善效果优异。礼来和默沙东等药企也陆续披露GLP-1多靶点药物治疗MASH结果，明显改善MASH相关指标，显著降低肝脏脂肪水平。 国内企业多点布局，多个产品进入临床后期。多个企业布局MASH相关药物：1）中国生物制药：引进Inventiva的拉尼兰诺（PPAR，III期）和安源医药的AP025（FGF21，II期）；2）歌礼制药：布局多个靶点，FASN抑制剂、THR-β激动剂处于临床II期，多款不同机制产品在研。3）海思科：THR-β激动剂进入二期临床。4）东阳光药：FGF21/GLP-1-Fc融合蛋白处于临床二期。5）信达生物、恒瑞医药、众生药业、博瑞医药等多个药企布局GLP-1双靶点药物。同时建议关注微芯生物、君圣泰，MASH无创检测龙头福瑞股份等。 风险提示：临床研发失败风险、竞争格局恶化风险、销售不及预期风险、行业政策风险等 请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。1 目录CONTENTS 01 02 03 04 NASH：亟待满足的临床需求MASH药物研发：捷报频传海外MASH治疗药物研发火热国内企业研发进展概览 请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。2 01 非酒精性脂肪肝炎（NASH）：临床需求亟待满足 请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。3 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已取代慢性乙型肝炎成为我国最常见的慢性肝病（现已更名为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）），是指除酒精和其他明确损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积（＞5%）为主要特征的临床病理综合征，是一种与胰岛素抵抗、遗传易感密切相关的代谢性、应激性肝损伤。疾病谱包括非酒精性肝脂肪变（等同非酒精性脂肪肝NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及NASH相关肝硬化和肝细胞癌。 NAFLD活动评分(NAS)：NAS评分包括脂肪变性、小叶炎症、气球化细胞三部分，总分反映了疾病等级和纤维化的严重程度。 非酒精性脂肪性肝炎（NonalcoholicSteatohepatitis，NASH）：NASH被定义为5%以上的肝脏脂肪变性，合并炎症、肝细胞损伤，伴或不伴肝纤维化。可进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。NASH难以自发缓解，不合并肝纤维化或仅有轻度纤维化（F0-1）为早期NASH；合并显著肝纤维化或间隔纤维化（F2-3）为纤维化性NASH；合并肝硬化（F4）为NASH肝硬化。(现更名为代谢相关脂肪性肝炎(MASH)） 非酒精性肝脂肪变性 非酒精性脂肪肝病 非酒精性脂肪性肝炎 NASH相关肝硬化 肝细胞癌 正常肝脏 脂肪变性 NASH 纤维化 肝硬化 肝癌 巨噬细胞 肝星状细胞 气球状肝细胞 图：NAFLD的疾病谱图：NAFLD病情演变 4 资料来源:《非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验技术指导原则》，DanielFergusonetal.《EmergingtherapeuticapproachesforthetreatmentofNAFLDandtype2diabetesmellitus.Naturereviews. Endocrinology》,StephenA.Harrisonetal.《ChallengesandopportunitiesinNASHdrugdevelopment》、《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》、德邦医药研究所 NASH患者发展为肝纤维化的风险很高，大约有15%的患者会发展为肝硬化。NASH的组织学特征：除脂肪变性和小叶炎症外，还显示气球样肝细胞。据《Mechanismsanddiseaseconsequencesofnonalcoholicfattyliverdisease》研究表明，从NAFL到NASH的转变是相当动态的，NAFL患者的纤维化进程明显慢于NASH，每个阶段进展需要14年，而NASH患者每个阶段进展仅7年，其中20%的NASH患者可被归类为快速进展者；只有20%的NAFLD患者患有NASH，其中20%的人可能会在3-4年内发展为肝硬化；NASH相关肝硬化患者每年发生HCC的风险为~1.5%-2%。 图：NAFLD和NASH的组织学差异 图：NAFLD各病程进展过程 肥胖和2型糖尿病发病率的上升加剧了非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的流行，据“诺和诺德医学资讯”报道，中国成年人中NAFLD患病率高达29.2%，10年内整体增长10%，中国NASH患病率约为2.4%-6.1%。NAFLD和NASH患病率随年龄增长，在50-59岁的年龄组达到峰值，随后在60岁后下降，男性发病率高于女性。 我国NAFLD/NASH疾病负担急剧加重。我国病毒性肝炎与NAFLD/NASH合并率高，共同促进肝纤维化发生，在我国肝脏相关死亡中NAFLD/NASH所占比例将进一步提升，预计2030年占比34%。我国NASH患者常常合并其他代谢疾病，如肥胖、二型糖尿病、高血压、高血血脂症等。 图：中国非酒精性脂肪性肝病的地区分布 40 30 图：中国不同人群患病趋势（%） 27.228.232.931.5 图：我国预估与NAFLD/NASH相关疾病 25.3 20 10 4.75.176.76.2 0 18-3940-4950-5960-69≥70 NAFLDNASH 40 30 20 10 资料来源：诺和诺德医学资讯公众号，德邦证券研究所；0 35.5 24.5 6.95 Male Female NAFLDNASH6 RanLuMDetal.《Epidemiologicalcharacteristicsandmanagementofnonalcoholicfattyliverdisease/nonalcoholicsteatohepatitisinChina:Anarrativereview》 NAFLD诊疗指南：2022年5月，美国临床内分泌医师学会(AACE)与美国肝病学会(AASLD)共同制定和发布了非酒精性脂肪性肝病的诊断和治疗指南。对于肥胖和（或）代谢综合征、糖尿病前期或T2DM、任何影像学证实有肝脏脂肪变和/或血清转氨酶水平持续升高（超过6个月）者，临床医生应将其视为“高危”人群，并且进行NAFLD和晚期纤维化筛查。临床医生应使用肝纤维化预测模型评估NAFLD伴肝纤维化的风险。首选的无创模型是FIB-4（fibrosis-4index，纤维化-4指数：FIB-4=年龄(岁)×AST(U/L)/PLT(×109/L)×ALT(U/L)1/2）。对于FIB-4评分不确定或较高的属于“高危”群体的人群，临床医生应考虑进一步实施肝脏硬度测量（LSM）或增强肝纤维化（ELF）检测。 NASH临时诊断：确定NASH的首要步骤通常是来自实验室或影像检查的非特异性肝病发现。医生必须确认肝脏脂肪变性和炎症，并排除已知导致此类肝损伤的原因，包括病毒性肝炎和酒精性疾病，必须满足以下五个关键标准：①必须存在肝脏脂肪变性；②由于肝脏脂肪变性引起了肝细胞损伤；③没有与肝脏脂肪变性相关的其他病因；④没有伴随慢性肝病的其他原因；⑤没有明显的饮酒（饮酒必须符合指南）。 NASH确诊诊断：基于这些临床参数，可以做出NASH的临时诊断。但是现有影像学技术和实验室检查等无创方法不能准确诊断ＮASH，确诊需要组织学的证据，需要进行肝活检，以证明：超过5%的肝脏脂肪变性、小叶炎症、肝细胞膨胀。 图：成人非酒精性脂肪性肝病的诊断 近年来，全球NASH患病人数呈上升趋势，由NASH导致肝癌的比例也持续上升，而肝癌已成为全球第四大癌症死因。据弗若斯特沙利文报告，全球NASH患病人数从2016年的3.1亿人已上升到2020年的3.5亿；2021-2030年，全球NASH患病人数将持续增长，预计2030年将达到4.9亿人。 据弗若斯特沙利文报告，全球非酒精性脂肪肝病相关药物的市场规模已从2016年的17亿美元增至2020年的19亿美元，复合年增长率为3.2%；非酒精性脂肪肝病药物市场呈现快速增长的趋势，预计2030年将达到322亿美元。 图：全球NASH患病人数预测图：全球非酒精性脂肪肝病市场规模预测 中国NASH患病人数呈上升趋势，据弗若斯特沙利文报告，2020年已达到3,870万人；2021-2030年，中国的NASH患病率将以更快的速度增长，2030年将达到5,550万人。 据弗若斯特沙利文报告，中国非酒精性脂肪肝病相关药物的市场规模，从2016年的5亿元增至2020年的7亿元，年复合增长率为5.5%；非酒精性脂肪肝病市场规模，将于2030年达到355亿人民币。 图：中国NASH患病人数预测图：中国非酒精性脂肪肝病市场规模预测 02 MASH药物研发： 捷报频传，首款新药迎来获批 2.1NASH发病机制复杂，涉及多个代谢过程 NASH的发病机制是涉及饮食、肠道微生物群、各种代谢器官（例如胰腺、脂肪组织和骨骼肌）和免疫系统的高度复杂的过程，而饮食诱导的肥胖是驱动NAFLD和NASH的最大风险因素之一，此外，遗传易感性也在NASH的发展和发病机制中也发挥了作用。导致NASH的部分机制如 下： ①西式饮食可导致肌肉及白色脂肪组织的胰岛素抵抗，以增加肝脏中的脂肪堆积； ②其它NAFLD的代谢驱动因素（通常与遗传相关）包括：肝内脂肪分解障碍、甘油三酯运输障碍、葡糖激酶活性增加、肝脏线粒体/过氧化物酶体的β-氧化减少； ③肠道菌群促进NAFLD的机制包括：改变能量获取、增加支链/芳香族氨基酸水平、增加苯乙酸及乙醇等代谢产物以促进肝脏脂肪堆积、增加细菌内毒素以促进炎症； ④NAFLD和NASH的遗传成分约为35%-61%。 图：NAFLD/NASH发病的代谢机制 资料来源：RohitLoomba等《Mechanismsanddiseaseconsequencesofnonalcoholicfattyliverdisease》，SuchiraGallage等《Aresearcher'sguidetopreclinicalmouse 几种非酒精性脂肪性肝炎(NASH)药物目前正处于后期开发阶段。靶点涉及法尼酯X受体(FXR)激动剂、甲状腺激素受体β(THR-β)激动剂、胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂、过氧化物酶体增殖物激活受