科学有效性报告 ： 体外诊断法规 （ IVDR ） 的强制性要求

科学有效性报告：体外诊断法规（IVDR）的强制性要求 作为新的IVD监管框架的一部分，对于建立科学有效性和临床表现，支持依从性并确保患者安全至关重要。 RitoBergemann,MD,PhDWW副总裁Heor, Parexel JulieEngel,PhD 首席顾问监管事务，Parexel SugandhSharma,MScParexel证据评估高级总监 ©2023Parexel国际（MA）公司。 前言 体外诊断（IVD）在诊断，正确的治疗决策和监测患者结果中起着至关重要的作用。欧盟新的体外诊断法规（IVDR ）为IVD制造商带来了重大变化，需要全面了解在欧洲销售产品的监管批准要求。现在的要求包括临床和科学证据，以支持IVD的有效性，多年来一直是治疗产品审查的标准。 本白皮书探讨了新法规对制造商的重要性和影响，重点介绍了系统文献综述(SLR)和系统证据综述(SER)在监管框架中的关键作用。这些评论对于建立科学的有效性和临床表现，支持依从性和确保患者安全至关重要。此外，本文还探讨了新引入的科学有效性报告（SVR），该报告现在已成为根据该法规提交的全部文件的组成部分。 与生物制药行业类似，IVD制造商包括经验丰富的跨国领导者和令人兴奋的新进入者;无论规模或历史如何，这些要求都适用于所有人，并对组织进入或保持市场以合规提出新的要求。 制造商应熟悉关键的监管变化，并遵守IVDR规定的过渡时间表，以确保合规和持续这些变化的好处是通过确保批准的IVD表现出高质量和性能，提高了患者的安全性。 WyattGotbetter，高级副总裁和全球主管，ParexelAccessConsultingMwangoKashoki，高级副总裁和全球主管，Parexel监管战略 2©2023Parexel国际（MA）公司。 Contents 1.3 2.3 3.6 4.7 5.8 6.9 2.13 2.24 2.35 2.45 2.55 2.65 3.16 3.26 3.37 3.47 3.57 4.17 4.28 7.10 7.110 7.213 7.314 ©2023ParexelInternational(MA)Corporation.3 1.Introduction 体外诊断（IVD）领域通过为疾病诊断，治疗决策和监测患者结果提供基本信息，在医疗保健中起着至关重要的作用。为了确保IVD的安全性、有效性和准确性，监管框架已经到位，以管理其开发、制造和商业化。欧盟（EU）新的体外诊断法规（IVDR）框架代表了与以前的体外诊断指令 （IVDD）的重大转变，由此产生的变化影响了IVD的制造商和这些设备测量的分析物，以提高患者安全性。 本白皮书全面分析了IVDR及其对制造商的影响。我们强调了系统文献综述（SLR）和系统证据综述（SER）在监管框架内的关键作用；对于建立科学有效性和临床表现，支持依从性和确保患者安全至关重要。我们还将讨论新引入的科学有效性报告（SVR），作为根据该法规提交的全部文件的组成部分。 2.从IVDD到IVDR的关键变化 IVDR（EU/2017/746）引入了与其前身IVDD相比的重大变化。这些变化对IVD的制造商具有深远的影响，并且需要全面了解在欧洲销售产品的新要求。SVR的引入是监管框架内的一个新颖且强制性的组成部分。 2.1从IVDD过渡到IVDR 从IVDD到IVDR的过渡代表了欧盟IVD监管格局的重要转变。虽然IVDD为确保安全和性能提供了一个基本框架，但该指令有局限性，没有充分解决不断发展的技术进步和与患者安全相关的问题。IVDR通过引入更严格的要求和全面的法规来解决这些限制。制造商应熟悉关键变化，并遵守IVDR规定的过渡时间表，以确保其IVD的合规性和持续的欧洲市场准入。患者的益处是确保批准的、上市的IVD具有可证明的临床益处和安全性。 4©2023Parexel国际（MA）公司。 IVDR于2022年5月26日生效，最初的过渡期为2024年5月27日，制造商应向通知机构（NB）提交全部文件并获得合格评定。但是 ，由于大流行，最终实施日期已延长至以下日期： D类设备2025年5月26日C类设备 2026年5月 2027年5月26日B类和A类设备 过渡措施不适用于符合IVDR规定的截止日期为2022年5月26日的低风险设备（A类非无菌设备和A类无测量功能）。根据IVDR，欧盟成员国已指定NB来评估IVD的符合性。从提交总文件到批准的时间表目前尚未确定，并且取决于可供审查的NB数量。 IVDR要求以下过程： 1：根据预期目的和风险状况对IVD进行分类 2:确定基于IVD分类的合格评定程序 3：收集证据以支持分析物/IVD的科学有效性，分析性能和临床性能4：将必要格式的证据提交给NB 2.2IVD的分类和合格评定 在IVDR下，生物标志物和分析物根据其预期目的、风险水平和对患者管理的影响进行分类。制造商必须根据IVDR分类规则对生物标志物和分析物进行分类，以确定适用的合格评定程序。 因此,在最高风险IVD被批准投放市场之前,将对提交的最高风险IVD进行更严格的评估。 ©2023ParexelInternational(MA)Corporation.5 将IVD分类为A、B、C或D类的概述： D类 C类 B类 A类 最高风险 高风险 中度风险 低风险 Includes 用于危及生命的疾病的分析物，可在血液和生物物质中传播，用于输血，移植或细胞管理ABO、恒河猴、Kell、Kidd和Duffy系统的血型标记 Includes 用于其他血型的分析物（D类不包括），例如用于输血、移植或细胞给药的胎儿-母体血型性传播疾病，传染病，先天性疾病的分析物伴随诊断用于疾病分期的分析物，包括癌症诊断和分期人类基因检测通过药品监测水平对患者进行管理自检装置 Includes 自检设备，用于检测妊♘，生育测试，水平尿液中的胆固醇、葡萄糖、红细胞、白细胞和细菌 Includes 一般实验室用产品，如仪器，缓冲液，洗涤液，一般培养基和组织学染色 2.3科学证据的要求 IVDR的符合性评估要求规定，制造商必须提供IVD的科学有效性、分析性和临床表现的证据。根据本规定，必须进行系统的文献综述，以收集该装置的全面证据。此审查需要定期更新，以确保收集任何新发布的数据，并将其提交给NB。符合性评估过程取决于。 IVD分类。在IVDR下，D类、C类、B类、A类无菌和A类具有测量功能的体外诊断设备需要NB参与CE认证。只有A类不无菌和A类没有测量功能，不需要NB，可以由制造商自行认证。 附录第7.2节提供了鉴定证据的详细程序。 6©2023Parexel国际（MA）公司。 2.4科学有效性报告（SVR） 将科学有效性报告（SVR）作为监管框架内的强制性组成部分，旨在保证IVD的科学有效性和合规性。与其他审查过程不同，SVR特别强调了系统和基于证据的方法来评估和确定IVD有效性的重要性。制造商有义务通过全面的文献回顾，数据分析和验证过程提供可靠的科学证据，以通过系统的文献回顾来证实其IVD的索赔。 2.5SVR作为总文档的组成部分 SVR是在准备由制造商提交给NB以供监管批准的技术文件时完成的第一个组件。SVR结合临床评估和性能评估，为IVD的科学有效性和性能提供了全面的视角。SVR流程涉及从各种来源收集和分析数据，包括已发表的文献、临床研究和上市后监测数据。该法规表明，只有在建立科学有效性后才能研究临床和分析性能。如果没有足够的证据证明科学的有效性，该法规建议收集和生成更多的数据来支持科学的有效性。为了符合IVDR要求并满足NB的期望，制造商负责将SVR无缝集成到其技术文档中。 2.6制造商在SVR中的角色和责任 制造商有义务以彻底和系统的方式进行和记录SVR，以确保收集数据的可靠性和完整性。与专家，研究人员和外部组织的合作对于收集SVR所需的必要证据和专业知识通常至关重要。制造商必须保持SVR数据和调查结果的可追溯性、透明度和准确性，促进NB的审查和评估。通过努力履行其职责，制造商可以证明其IVD的科学有效性，性能和合规性，向监管机构，医疗保健专业人员以及重要的患者灌输信心。 3.进行系统文献综述(SLR) 3.1SLR和SER的定义和目的 系统文献综述（SLR）和系统证据综述（SER）是用于收集，分析和整合现有科学文献和证据的严格方法。SLR涉及对多个来源（生物医学数据库 ，临床试验注册和灰色文献来源）的相关文献进行全面和系统的搜索，然后对结果进行严格的评估和综合。另一方面，SER扩大了范围，以纳入其他证据来源，例如未发表的数据，专家意见和最新评论。SLR和SER的主要目的是在评估分析物的科学有效性，性能和临床实用性时确保基于证据的方法。识别证据的系统方法建立于1990年代，自1993年CochraeCollaboratio成立以来一直在不断完善。自2000年代初以来，制药行业一直在使用SLR方法来确定监管批准的有力证据。 ©2023ParexelInternational(MA)Corporation.7 3.2进行SLR和SER的方法和过程 对分析物进行SLR和SER需要系统和标准化的方法来最小化偏差并确保可靠性。该过程通常涉及定义研究问题，制定纳入和排除标准，进行全面的文献检索，筛选和选择相关研究，提取和分析数据以及综合研究结果。必须遵循既定的准则和框架，例如系统审查和元分析的首选报告项目（PRISMA）和CochraeCollaboratio的干预措施系统审查手册，以确保方法的严密性和透明度。 最终确定纳入SVR的证据清单 文献检索与选择报告 (LSSR) 文献检索引文分析 草稿SVR 图1：开发SVR的方法 审查IVD细节和对预期目的的调整 制定科学有效性计划 (SVP) 文献检索与选择协议 (LSSP)的开发 与IVD公司讨论的 SVP和LSSP的定稿 最终SVR详述相关证据 3.3科学的有效性计划和搜索协议 为了定义SLR的范围并阐明IVR的预期用途，创建了科学有效性计划（SVP）。SLR和SER从定义良好的搜索协议开始，记录详细的方法，包括纳入标准，搜索，数据源，要提取和报告的数据。它作为路线图来指导搜索过程，确保 一致性、透明度和可重复性。全面的SLR和SER应包含广泛的数据源，以捕获可用证据的广度和深度。这些来源可能包括生物医学数据库，涵盖科学和学术期刊，会议记录，临床试验注册，监管机构数据库和灰色文献。除了已发表的研究外，至关重要的是要考虑由知名研究组织进行的独立SLR和总结该领域当前知识和进步的最新评论。应仔细确定选择标准，以确保纳入相关和高质量的研究，同时最大程度地减少偏倚的风险。 8©2023Parexel国际（MA）公司。 3.4分析和综合文献发现 文献发现的分析和综合涉及从选定的研究中提取相关信息，评估证据的质量和相关性，并整合数据以得出重要结论。此过程可能包括统计分析，荟萃分析或定性综合，具体取决于可用证据的性质。综合应考虑研究设计，样本量，患者特征，分析方法和临床结果等因素。应在特定分析物及其在IVD中的预期用途的上下文中解释发现。 3.5整合最先进的评论和独立的SLR InadditiontoconductaspecificSLRandSERfortheSVR,considerstate-of-the-artreviewsandexistingSLRperformedindependently.State-of-the-artreviewsprovidesacomprehensiveoverviewofthecurrentknowledgeandadvances 通过将这些现有的评论和SLR整合到SVR中,制造商可以确保其用于IVD的分析物的全面和最新的证据基础。对分析物进行稳健的SLR和SER对于满足IVDR的要求和证明IVD的科学有效性、性能和临床实用性至关重要。