胰岛素行业深度研究报告：基础胰岛素周制剂时代拉开序幕

基础胰岛素的基本概念。胰岛素是糖尿病治疗的最终用药，用药地位不可替代，而基础胰岛素又是胰岛素治疗的基石性药物。基础胰岛素共经历迭代三次，第一代基础胰岛素主要指通过将人胰岛素锌晶体与中性鱼精蛋白结合而成的中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH），第二代和第三代基础胰岛素为通过氨基酸替换和脂肪酸酰化技术修饰而得的长效胰岛素类似物，虽比第一代中效人胰岛素的作用时间明显延长，但当前仍需每日一次给药，未跨越日制剂的界限。基础胰岛素占据市场半壁江山，2022年美国基础胰岛素占据58%的市场份额，2022年中国基础胰岛素市场份额占比约47%。并且基础胰岛素领域大单品不断涌现，赛诺菲甘精胰岛素U100（Lantus）销售峰值69亿美元，诺和诺德地特胰岛素销售峰值26亿美元，此外Lantus的升级产品Toujeo以及诺和诺德的德谷胰岛素均已达到10亿美元量级，目前还处在增长阶段。 基础胰岛素研发聚焦作用时间延长，周制剂胰岛素实现突破。高频的注射导致胰岛素患者依从性降低，起始治疗延迟和血糖控制不佳问题突出。胰岛素周制剂可将注射频率从每年365次降低至52次，大大提升产品依从性，减轻治疗负担。减少注射频率可大幅提高治疗依从性，这一点在GLP-1也可得到充分证明。根据STAY研究分析，通过对比GLP-1周制剂与日制剂的治疗依从性和持久性，在治疗持续6个月和12个月后，GLP-1周制剂的治疗依从性分别较日制剂提高23%和35%。基础胰岛素周制剂研发格局较为明朗，目前全球仅有三款基础胰岛素周制剂正在推进临床试验，分别为诺和诺德的Icodec胰岛素（全球最高研发进度为NDA）、礼来的Efsitora alfa胰岛素（LY-3209590）（全球最高研发进度为III期临床）、甘李药业的GZR4（全球最高研发进度为II期临床）。 Icodec胰岛素上市在即，全球胰岛素市场或将迎来变革。Icodec胰岛素通过引入脂肪酸侧链并进行氨基酸替换实现半衰期的有效延长，临床可实现每周给药一次。2020年12月诺和诺德启动了Icodec胰岛素IIIa期临床试验（ONWARDS研究），ONWARDS研究极为出色的临床数据证明Icodec胰岛素将成为当前基础胰岛素用药方案的最优解。公司还在同步推进Icodec胰岛素与司美格鲁肽复方（IcoSema）的临床，进一步延长其生命周期。2023年4月诺和诺德在美国、欧盟、中国等国家或地区同步提交了Icodec胰岛素的全球上市注册申请，有望于2024年内获批上市。根据测算，我们预计Icodec胰岛素在全球的销售额有望冲击百亿美金。 国产胰岛素破局。由于诺和诺德Icodec胰岛素、礼来Efsitora alfa胰岛素等周制剂产品横空出世，特别是Icodec胰岛素2024年内或有望在中国获批，市场担心，基础胰岛素周制剂的上市会对通化东宝、甘李药业等国产胰岛素企业基本盘造成冲击。但我们认为，短期而言，由于胰岛素的存量粘性和医保支付差异，周制剂对国产基础胰岛素存量市场冲击或不明显。同时，东宝、甘李等也在积极进行创新研发，布局胰岛素周制剂，并且向GLP-1领域拓展，持续完善糖尿病治疗方案。此外，在国际化方面，东宝和甘李也在积极布局。随着产品管线和销售区域不断丰富，未来东宝和甘李等国产胰岛素龙头收入将更加多元化。 风险提示：1、产品研发进度不及预期；2、中国胰岛素集采持续降价；3、海外胰岛素市场竞争格局恶化。 一、基础胰岛素的基本概念 （一）基础胰岛素为胰岛素治疗的基石性药物 胰岛素是胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖等的刺激合成并分泌的蛋白质激素，人胰岛素（Insulin Human）共有两条肽链，其中A链有11种21个氨基酸，B链有15种30个氨基酸。 健康人通常全天血糖保持在一个相对狭窄的稳态范围内，生理性胰岛素通过两种分泌模式共同调节以维持葡萄糖稳态： 胰岛β细胞呈低频脉冲式持续微量分泌胰岛素，约占胰岛素全天分泌总量的50%，以调节吸收后状态下（例如餐间、夜间及空腹时）的肝脏葡萄糖生成和脂肪分解，即基础胰岛素分泌。 进餐后胰岛素分泌呈高频脉冲式显著增加，通过刺激外周葡萄糖摄取和抑制肝脏葡萄糖生成来控制餐后血糖升高，即餐时胰岛素分泌。 糖尿病患者胰岛β细胞受损，往往需要通过注射外源性胰岛素模拟正常人体的胰岛素分泌来维持血糖稳定水平，基于人体生理性胰岛素的两种分泌模式可将胰岛素产品划分为基础胰岛素制剂、餐时胰岛素制剂以及其预混剂型。 图表1人胰岛素结构图 图表2生理性胰岛素分泌模式 胰岛素自1921年发现以来，实际临床应用已超100年，其发展经历了动物胰岛素、重组人胰岛素、胰岛素类似物三个阶段。根据作用特点，产品种类包括短效/速效胰岛素、中效胰岛素、预混胰岛素、长效胰岛素、超长效胰岛素。其中，长效/超长效和中效胰岛素（或类似物）作为基础胰岛素使用，短效/速效胰岛素作为餐时胰岛素使用。 图表3临床常用胰岛素及其作用特点 基础胰岛素是胰岛素治疗的基石性药物。胰岛素是糖尿病治疗的最终用药，用药地位不可替代，而基础胰岛素又是胰岛素治疗的基石： 第一，胰岛素治疗起始方案常选用基础胰岛素进行治疗。中华医学会糖尿病学分会《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》中指明基础胰岛素是常用起始胰岛素治疗方案之一。2022美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）糖尿病医学诊疗标准也推荐将基础胰岛素联用口服降糖药作为常用的胰岛素起始治疗方案。 第二，基础胰岛素也是胰岛素强化治疗的重要一环。糖尿病属于进展性疾病，对于起始治疗HbA1c控制不达标的患者，强化方案应转为基础胰岛素+餐时胰岛素（1-3次/日）或每日2-3次预混胰岛素进行胰岛素强化治疗。对于新诊断2型糖尿病患者的短期胰岛素强化治疗，主要治疗方案包括每日1-3次注射基础+餐时胰岛素、每日2-3次注射预混胰岛素、胰岛素持续皮下输注。 第三，预混胰岛素治疗方案不佳的患者可转为基础胰岛素治疗方案。冉兴元等《成人2型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议（2020版）》指出，在预混胰岛素治疗血糖控制不佳或者血糖波动较大的患者可将“预混胰岛素方案”转换为“基础胰岛素联合口服降糖药”或“基础胰岛素联合餐时胰岛素”治疗方案，以更好模拟人体胰岛素分泌水平。 第四，以基础胰岛素为基础的联合复方制剂正逐渐成为治疗新趋势。基础胰岛素与餐时胰岛素或GLP-1受体激动剂组成复方成为当前胰岛素新品开发方向，比如德谷门冬双胰岛素，每日1-2次注射即可有效控制血糖，与每日多次胰岛素注射方案相比，注射次数显著减少，可用于胰岛素起始及转换治疗方案。又比如德谷胰岛素/利拉鲁肽注射液为基础胰岛素与GLP-1的复方，复方机制互补，可明显降低低血糖风险，同时缓解长期注射胰岛素导致的肥胖问题。 图表4胰岛素起始治疗及多次注射方案 图表5胰岛素短期强化治疗方案 （二）基础胰岛素代际更迭三次，仍未跨越日制剂界限 基础胰岛素共迭代三次，第一代基础胰岛素主要指通过将人胰岛素锌晶体与中性鱼精蛋白结合而成的精蛋白锌胰岛素（neutral protamine Hagedorn insulin，NPH），但NPH胰岛素作用持续时间仍不能满足全天24小时覆盖，需要进行每日两次给药，且作用曲线具有明显峰值、吸收变异率大、低血糖发生风险较高。第二代和第三代基础胰岛素为通过氨基酸替换和脂肪酸酰化技术修饰而得的长效胰岛素类似物，虽然相比于第一代中效人胰岛素的作用时间明显延长，但当前仍需进行每日一次给药，仍未跨越日制剂的界限。 图表6基础胰岛素发展历程 在当前全球四款基础胰岛素类似物中，赛诺菲的甘精胰岛素U100、U300采用了氨基酸替换策略延长半衰期，而诺和诺德的地特胰岛素和德谷胰岛素则借助脂肪酸酰化修饰技术添加脂肪酸侧链以提高基础胰岛素作用时间。 氨基酸替换策略 氨基酸替换策略即通过氨基酸替换，调整天然胰岛素的等电点至接近中性，使其在皮下中性环境中形成沉淀，达到缓慢释放入血的目的。 甘精胰岛素U100将人胰岛素分子A链21位的天冬酰胺替换为甘氨酸，B链30苏氨酸末端位置B31和B32添加2个精氨酸；注射后在生理pH值环境下形成微沉淀，持续缓慢释放。甘精胰岛素U100半衰期12小时，作用持续时间30小时。 甘精胰岛素U300是甘精胰岛素U100的浓缩剂型，分子结构完全相同，通过改变浓度导致皮下贮库表面积减少，从而延长作用时间。甘精胰岛素U300半衰期19小时，作用持续时间延长至36小时。与甘精胰岛素U100相比，甘精胰岛素U300低血糖风险更低、降糖疗效变异性更小。 图表7甘精胰岛素分子结构图 脂肪酸酰化策略 脂肪酸酰化技术是诺和诺德一直使用的半衰期延长策略，公司在地特胰岛素、德谷胰岛素以及司美格鲁肽上均运用了此技术。脂肪酸酰化技术通过将脂肪酸连接到胰岛素的肽链上，通过增强胰岛素类似物的聚合能力及与血浆中白蛋白的可逆结合，达到缓慢释放的目的，延长作用时间。 地特胰岛素：去除人胰岛素B链30位的苏氨酸，在B链29位的赖氨酸上结合一个14碳脂肪酸侧链。地特胰岛素在制剂中为单六聚体，皮下注射后，通过脂肪酸侧链自我聚合而形成双六聚体，单体进入血液后与血清白蛋白可逆结合，从而延长作用时间，其作用时间为24小时。NPH和甘精胰岛素U100在皮下注射后会形成结晶或微沉淀，而地特胰岛素始终保持可溶性状态，皮下注射后吸收稳定，可显著改善降糖疗效的变异性。 德谷胰岛素：去除人胰岛素B链30位的苏氨酸，在B链29位增加谷氨酸连接子，连接一个16碳脂肪酸侧链。德谷胰岛素在制剂中为双六聚体，皮下注射后形成多六聚体长链，单体进入血液后与血清白蛋白可逆结合，从而延长作用持续时间。德谷胰岛素半衰期长达25.4小时，作用持续时间长达42小时，且作用曲线平坦、稳定。与甘精胰岛素U100相比，德谷胰岛素改善空腹血糖更优，低血糖发生率显著降低，降糖疗效的变异性更小。 图表8地特胰岛素分子结构 图表9德谷胰岛素分子结构 （三）基础胰岛素占据市场半壁江山，大单品不断涌现 根据Bloomberg数据，2022年美国胰岛素类似物市场规模约291.6亿美元（终端价口径），其中甘精、地特、德谷三款基础胰岛素占据58%的市场份额。根据医药魔方数据，2022年中国胰岛素类似物市场约150.3亿元，同比减少28.1%，市场规模下滑主要受第六批胰岛素专项集采降价的影响，其中甘精、德谷、地特三款基础胰岛素市场份额占比约47%。 图表10美国胰岛素类似物市场结构 图表11中国胰岛素类似物市场结构 2000年，当全球胰岛素市场还被诺和诺德、礼来两家的二代重组人胰岛素垄断时，赛诺菲的甘精胰岛素（Lantus）获得FDA批准，成为全球第一款基础胰岛素类似物。尽管赛诺菲当时尚无胰岛素销售经验，但依靠甘精胰岛素强大的产品力打破了诺和诺德和礼来对胰岛素市场的垄断，实现在胰岛素市场的三分天下。 根据赛诺菲公司年报，2015年Lantus全球销售峰值达到69亿美元，成为胰岛素领域乃至糖尿病领域的大单品。在2015年，公司推出Lantus的升级产品—甘精胰岛素U300（Toujeo），2022年Toujeo全球销售收入12.1亿美元，同比增长15.3%。 图表12赛诺菲甘精胰岛素Lantus销售收入（亿美元） 图表13赛诺菲甘精胰岛素Toujeo销售收入（亿美元） 2005年诺和诺德推出公司第一款基础胰岛素类似物—地特胰岛素（Levemir），尽管地特胰岛素存在峰值效应并且持续时间和降糖效果略差于甘精胰岛素，但在全球市场上仍取得了26.4亿美元的销售峰值。2015年，诺和诺德推出无峰值效应、作用时间更长的德谷胰岛素，2022年德谷胰岛素全球销售收入约14.0亿美元（-4%）。 图表14诺和诺德地特胰岛素销售收入（亿美元） 图表15诺和诺德德谷胰岛素销售收入（亿美元） 二、基础胰岛素研发聚焦作用时间延长，周制剂胰岛素实现突破 基础胰岛素主要为有效覆盖餐间血糖，因而理想的基础胰岛素应具有：1）作用时间长