医药生物：日本放宽药品上市前的Ⅰ期/PK试验政策

行业研究 报医药生物 告 日本放宽药品上市前的Ⅰ期/PK试验政策 2023-12-08 行业点评报告 看好/维持医药生物 走势比较 报告摘要 23/2/8 23/4/8 23/6/8 23/8/8 23/10/8 23/12/8 6% 22/12/8 太 2% 平 (3%) (8%) 洋(12%) 证(17%) 券股份有 医药生物沪深300 事件： 近期，日本厚生劳动省的药事法规研究小组讨论了在进行MRCT时在日本进行Ⅰ期试验的必要性，预计放宽药品上市前的Ⅰ期/PK试验中对日本人群安全性数据的强制要求。 点评： 由于日本本土Ⅰ期试验的要求，日本新药上市严重滞后。日本是最早提出种族差异概念和接受境外临床试验数据的亚洲国家之一。自1998年ICHE5发布后，日本主要接受附加桥接研究的境外临床试验 限证券分析师：周豫 公E-MAIL：zhouyua@tpyzq.com 司执业资格证书编码：S1190523060002 证券研究报告 数据。2007年随着日本发布《国际临床试验基本原则》，国际临床试 验数量快速增长，日本从桥接研究逐步转向国际临床试验策略。目前由于日本本土Ⅰ期试验的要求，经常导致跨国企业将日本排除在全球同步开发计划外，因此日本新药上市严重滞后。 中国不断与国际接轨，桥接研究的规范化和MRCT已成为越来越普遍的趋势。并且为加快罕见病药物研发，2017年12月，有条件上市征求意见稿提出罕见病药品可使用境外获批数据直接申报。 日本将调整药品相关制度，废除该制度有利于促进新药在日本尽快流通。如果日本放宽本土Ⅰ期临床试验的相关规定，将降低新药在日本开展临床研发经济和时间成本，促使更多企业在日本进行新药开发。因此将有更多企业在日本开展临床试验，或在MRCT中加入日本地区。此外如果新药在日本获批，由于中日两国同为亚洲人种的相似性，也可能加速新药在中国获批。 投资建议：近年来随着国内药企研发能力不断提升，商业化能力随之加强，面对中国与海外市场的巨大药品价差，同时海外存在巨大市场空间，药品出海已成为国内创新药企业热门选项，我们建议关注海外管线布局丰富且商业化能力强的公司，例如：君实生物、百济神州、和黄医药等。 风险提示：新药研发及上市不及预期；竞争加剧风险；行业政策变化风险。 一、日本接受境外临床数据发展历程 （一）ICHE5实施，桥接临床主导的研发时期 日本是最早提出种族差异概念和接受境外临床试验数据的亚洲国家之一。作为ICH的发起国和核心成员日本促成ICH于1998年发布E5《接受国外临床试验数据的种族因素指南》，日本接受境外临床数据的进程正式开始。 与西方国家不同，日本的桥接研究可分为Ⅰ期PK(PD)比较研究及Ⅱ/Ⅲ期有效性研究。西方国家统称二者为桥接研究，而日本仅把Ⅱ/Ⅲ期有效性研究定义为桥接研究。Ⅰ期不同人群的比较PK(PD)研究则是日本的常规要求，但Ⅰ期研究可在日本以外地区进行。Ⅱ/Ⅲ期临床研究则一般要求须在日本当地进行。ICHE5实施后，日本主要通过附加桥接研究来接受境外临床试验数据。在这一阶段，日本采用了非常严格的审评标准，仅有少数通过桥接策略的申请在日本获批。因此，日本新药获批存在的滞后问题，据研究统计，1999年至2006年，欧盟、美国和日本共有65个新药获批，其中59个在美国获批，日本仅有22个获批(33.8%)。美国平均批准滞后时间为3.7个月，日本滞后时间为52.6个月（EurJPharm＆Biopharm,2008,68(3):496-502）。 （二）日本国际临床试验指南发布阶段 随着日本监管机构对药品批准滞后问题的关注、种族差异数据不断的积累以及ICHE5实施的深入，日本逐步接受新的科学评估方法，以更加开放的态度接受境外临床试验数据，同时积极制定相关指南文件。2007年，日本发布《国际临床试验基本原则》促进日本参加国际临床试验(GCT)。此后GCT数量大幅增长，自2009年起，GCT批准量超过桥接研究数量，体现了开发策略从桥接试验向国际临床试验的转换。2007年至2015年，日本共批准1017个新药，其中873个为仅日本本土研究，23个通过桥接研究获批，121个通过GCT获批（ClinTranslSci,2018,11(2):182-188）。同时新药在日本上市滞后的问题得到改善。研究显示，2008年至2010年新分子实体首次申请中，55%在FDA递交，39%在EMA递交，6%在PMDA递交。FDA和EMA的递交时间差一般不超一周，日本却滞后23个月。但到了2011年至2014年，日本滞后时间已低于8个月（ClinPharmacol Ther,2015,98(5):486-488）。 （三）日本新药上市滞后问题仍然存在 目前新药在日本国内上市需要3个阶段的临床试验。Ⅰ、Ⅱ期临床试验大多在制药公司开发新药的国家开展。此外在日本申报上市，需要进入Ⅲ期需要对日本人群开展1期/PK试验。这是日本独有的规则，其他国家基本没有这种要求。这种本土1期试验的要求，经常导致跨国企业将日本排除在全球同步开发计划外，因此日本新药上市严重滞后。据发表在《国际临床肿瘤学杂志》上的一项研究，2017~2022年间，肿瘤药在日本获批的时间中位数为在美国批准后的4.2年。 2009~2017年在海外开发的药物，在其他国家首次获批后在日本上市的中位时间为54.1个月，几乎是韩国28.2个月的两倍。 近期，日本厚生劳动省的药事法规研究小组讨论了在进行MRCT时在日本进行1期试验的必要性，预计放宽药品上市前的1期/PK试验中对日本人群安全性数据的强制要求。日本调整药品相关制度，将有利于促进新药在日本尽快流通，有望进一步降低日本新药上市滞后的问题，同时减少药品流失问题。 二、中国接受境外临床数据现状及启示 1998年3月，ICH出台了关于接受国外临床资料的种族影响因素要求的ICHE5(R1)指导原则。ICHE5指导原则讨论了如何将境外临床试验数据外推到境内的新地区，使既有的药物临床试验数据用于新地区的注册审批。2017年中国加入ICH后，逐渐强化了境外临床试验数据的衔接方面的研究。桥接研究的规范化和国际多中心临床试验已成为越来越普遍的趋势。并且为加快罕见病药物研发，2017年12月，有条件上市征求意见稿提出罕见病药品可使用境外获批数据直接申报。 图表1：中国境外临床试验数据审查流程 资料来源：《中国新药杂志》2023年第32卷第10期，太平洋证券整理 2015年，CDE发布了《国际多中心临床实验指导原则》，规定MRCT数据用于支持在国内的药品注册申请时，需要对MRCT数据进行整体评价后，再针对亚洲和中国的数据进一步进行趋势性分析，并且关注中国入组患者的代表性情况和样本量情况。 中国不断与国际接轨，2017年10月，《关于调整进口药品注册管理有关事项的决定》发布，除疫苗外，MRCT允许在中国同步开展Ι期临床，将大幅缩小新药境内外上市时间差。并且开展MRCT的药品可直接申请进口上市注册，改变了以往MRCT申报及审评审批相对独立的状况，从程序上加速。2019年，CDE发布了E17指导原则实施的正式公告，进一步与国际接轨。目前国内已经有很多企业在E17指导原则的指导下，成功在全球进行新药申报。根据CDE发布的2022年药品审评报告，新药MRCT占比达14.5%（292项）。 图表2：2022年新药临床试验范围分布 国内试验MRCT其他 85.00% 14.80% 0.30% 资料来源：CDE2022年药品审评报告，太平洋证券整理 在药物研发全球化的背景下，通过MRCT申报是目前最具性价比的方式，这能够使药品同时进军多个区域的市场，并且迅速招募到足够受试者。如果日本放宽本土Ⅰ期临床试验的相关规定，将降低新药在日本开展临床研发经济和时间成本，促使更多企业在日本进行新药开发。因此将有更多企业在日本开展临床试验，或在MRCT中加入日本地区。此外如果新药在日本获批，由于中日两国同为亚洲人种的相似性，也可能加速新药在中国获批。 三、投资建议 近年来随着国内药企研发能力不断提升，商业化能力随之加强，面对中国与海外市场的巨大 药品价差，同时海外存在巨大市场空间，药品出海已成为国内创新药企业热门选项，我们建议关注海外管线布局丰富且商业化能力强的公司，例如：君实生物、百济神州、和黄医药等。 四、风险提示 药品研发及上市不及预期；竞争加剧风险；行业政策变化风险。 投资评级说明 1、行业评级 看好：预计未来6个月内，行业整体回报高于沪深300指数5%以上； 中性：预计未来6个月内，行业整体回报介于沪深300指数－5%与5%之间； 看淡：预计未来6个月内，行业整体回报低于沪深300指数5%以下。 2、公司评级 买入：预计未来6个月内，个股相对沪深300指数涨幅在15%以上； 增持：预计未来6个月内，个股相对沪深300指数涨幅介于5%与15%之间；持有：预计未来6个月内，个股相对沪深300指数涨幅介于-5%与5%之间； 减持：预计未来6个月内，个股相对沪深300指数涨幅介于-5%与-15%之间； 卖出：预计未来6个月内，个股相对沪深300指数涨幅低于-15%以下。 销售团队 职务 姓名 手机 邮箱 全国销售总监 王均丽 13910596682 wangjl@tpyzq.com 华北销售总监 成小勇 18519233712 chengxy@tpyzq.com 华北销售 常新宇 13269957563 changxy@tpyzq.com 华北销售 佟宇婷 13522888135 tongyt@tpyzq.com 华北销售 王辉 18811735399 wanghui@tpyzq.com 华北销售 巩赞阳 18641840513 gongzy@tpyzq.com 华北销售 郭佳佳 18811762128 guojj@tpyzq.com 华东销售 徐丽闵 17305260759 xulm@tpyzq.com 华东销售 李昕蔚 18846036786 lixw@tpyzq.com 华东销售 张国锋 18616165006 zhanggf@tpyzq.com 华东销售 胡平 13122990430 huping@tpyzq.com 华东销售 周许奕 021-58502206 zhouxuyi@tpyzq.com 华东销售 丁锟 13524364874 dingkun@tpyzq.com 华南销售副总监 查方龙 18565481133 zhafl@tpyzq.com 华南销售 张卓粤 13554982912 zhangzy@tpyzq.com 华南销售 何艺雯 13527560506 heyw@tpyzq.com 华南销售 郑丹璇 15099958914 zhengdx@tpyzq.com 研究院 中国北京100044 北京市西城区北展北街九号华远·企业号D座 投诉电话：95397 投诉邮箱：kefu@tpyzq.com 重要声明 太平洋证券股份有限公司具有经营证券期货业务许可证，公司统一社会信用代码为： 91530000757165982D。 本报告信息均来源于公开资料，我公司对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。负责准备本报告以及撰写本报告的所有研究分析师或工作人员在此保证，本研究报告中关于任何发行商或证券所发表的观点均如实反映分析人员的个人观点。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成对所述证券买卖的出价或询价。我公司及其雇员对使用本报告及其内容所引发的任何直接或间接损失概不负责。我公司或关联机构可能会持有报告中所提到的公司所发行的证券头寸并进行交易，还可能为这些公司提供或争取提供投资银行业务服务。本报告版权归太平洋证券股份有限公司所有，未经书面许可任何机构和个人不得以任何形式翻版、复制、刊登。任何人使用本报告，视为同意以上声明。