医药行业：关于药品质量、价格与供应三者关系的思考

关于药品质量、价格 与供应三者关系的思考 作者：陈昊、张莉 摘要目的：本文根据FDA关于《药品短缺的根本原因》报告，分析药品质量、价格、供应三者的关系，结合我国医药产业供给侧改革的现状及挑战，提出构建质价供平衡关系的关键原则，以促进医药产业健康可持续发展。结论：FDA报告揭示了药品质量、价格和供应三者之间存在传导效应，需求端缺乏对质量管理体系成熟度的认可和奖励，可导致药品的质价不相符，而药品过低价格导致药品生产企业无法持续对质量提升进行投资，进而可导致产品质量风险及无法保障持续供应质量稳定的产品以满足临床需求。特别是生产质量要求、物流和监管方面的挑战使药品在中断供应后难以恢复。纵观我国医药产业供给侧现状，目前仍存在低端无序供给过剩与高端有效供给不足并存、高质量发展水平不足、价格形成机制对供需关系反映不充分等问题，需要探索我国医药产业健康可持续发展之路。建议：坚持“质量优先，价格合理，保障供应”的原则，促进我国医药产业健康可持续发展，形成规范有序的供应保障体系，方能实现以患者为中心的“健康中国2030”改革目标。 根据党的十九大文件，《健康中国2030规划纲要》、《中共中央国务院关于深化医药卫生体制改革的若干意见》、《“十三五”深化医药卫生体制改革规划》等国家重要文件，我国制药产业供给侧结构性改革的发展应以人民健康为中心，致力于满足人民日益增长的美好生活需要，着力解决发展不平衡不充分问题，大力提升质量和效益。2020年3月5日，中共中央国务院《关于深化医疗保障制度改革的意见》[1]指出，全民医疗保障制度改革持续推进，在破解看病难、看病贵问题上取得了突破性进展，未来需着力解决医疗保障发展不平衡不充分的问题。同时提出，医药服务供给关系人民健康和医疗保障功能的实现，应协同推进医药服务供给侧改革，保障群众获得优质实惠的医药服务。 目前，我国医药领域的供给侧改革正在提速，药监部门通过一系列政策推动产业持续升级，开展仿制药质量和疗效一致性评价，加强落实上市后GMP质量监管等政策，力图打造“以人民健康为中心”，高质、高效、优结构的中国医药供给侧；医保局以国家带量采购为抓手，大幅降低药品价格。截止目前，国家医保局共开展两批三次带量采购项目，“4+7”项目平均降幅52%，最高降幅96%；“4+7”扩围项目中标价格在“4+7”基础上再降价25%；第二批带量采购中选结 果平均降幅53%，最高降幅93%。 改革步伐正在推进，同时我国医药产业供给侧仍面临质价供失衡的客观问题。为此，综合分析美国FDA发布的《药品短缺的根本原因》和我国医药产业供给侧现状，旨在厘清的质量、价格、供应三者关系，为实现医药产业可持续健康发展提供依据。 一．美国FDA报告揭示药品质量、价格和供应的关系[2] 《世界卫生组织简报——药品短缺，一项复杂的全球挑战》提出全国多个国家存在药品供应不足问题，且发生短缺的原因非常复杂。美国医药市场是全球最大和最具创新力的医药市场，根据IMS数据，2016年全球药品市场规模11100亿美元，美国药品市场规模为4500亿美元，约占全球药品市场总规模的40%，如此庞大的药品市场但仍面临世界各国普遍遇到的难题——药品短缺。2012年是美国近年药物短缺最严重的年份，短缺药物达到305个，2018年短缺药物170个。一方面，药品短缺使管理和应对短缺的时间成本和运营成本增加，美国每年约花费5-6亿美元解决短缺。另一方面，药品短缺可能会推迟患者治疗，治疗的替代方案可能效果不佳，或患者可能不得不放弃治疗。美国一项调研显示，56％的医院报告因药品短缺出现改变患者治疗或推迟治疗的情况；36.6％的医院则表示发生过重新安排非紧急或紧急手术。 由于药品短缺对医疗服务和患者造成巨大的经济和社会负担，FDA成立专题工作组，旨在识别短缺的根本原因并找出解决方案。在深入分析短缺现象背后的根本原因时，发现并揭示了药品质量、价格、供应三者之间的关联关系。 （一）质量问题引发药品供应不足，价格低廉潜在影响药品质量 FDA分析了2013年～2017年5年间出现短缺的163种受药品评价和研究中心（CDER）监管的药品，其中，63％（103种）是注射用药（无菌注射剂），67％ （109种）已有市售的仿制药。这些药品多为上市多年，价格普遍偏低、竞争充分的品种。 质量问题引发药品供应不足。在163种短缺药品中，62%的药品由于生产或产品质量问题出现供应中断（图1），18%的药品短缺原因不明，而需求增加(12%)、 质量问题 62% 不明原因 18% 需求增加 12% 自然灾害 5% 生产不连续 3% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 自然灾害(5%)或生产不连续(3%)的比例相对较小。质量问题原因有：药品本身质量缺陷、生产商出现质量问题，例如生产线出现故障或受到污染，甚至整个工厂的设施都遇到质量问题，如无菌保证问题。 图1药品短缺的主要原因分析 100 80 60 40 20 0 注射剂 全部短缺药品 口服剂 33分位值 36分位值 46分位值 价格低廉潜在影响药品质量。163种发生短缺的药品中67%（109种）市场上有仿制药。自第一次上市起已有35年历史（中位值），与市场同期产品相比，价格仅为36分位值（图2）。此外，短缺发生前，约一半的短缺药品（86种药品，53%）可能在短缺前没有获得足够的财务激励来销售或投资该产品。短缺期间，这86种药品的共同特征是收入和价格都在下降。 图2短缺药品价格与市场药品价格比例 （二）深入剖析质价供三者不平衡的根本原因 1.价格“逐底竞争”降低生产积极性（价格原因） 在过去的几十年中，美国医疗保健体系的各个部门（包括医院系统、集中采购组织（GPO）、批发商和制药行业）已联合起来，提高效率并增强与生产企业的谈判能力。此外，普遍的合同惯例（买方占据优势）通常会限制生产企业提高价格的可能性，同时使生产企业面临来自竞争对手的价格挑战，而竞争对手会试图削价竞争以获取市场份额。当生产企业面临价格挑战时，管理层通常面对要么通过降价保住市场份额，要么失去市场份额的两难选择，面临价格“逐底竞争”，部分情况下最终以等于或低于生产成本的价格出售药品。尤其上市已久的仿制药生产企业面临价格竞争激烈、收入来源不稳定和投资要求高等问题，这些都限制了潜在的回报。当市场条件限制生产企业的获利能力时，生产企业会降低动力去维持或进入市场，降低动力投资质量和产能，进而在产品质量和供应方面埋下了隐患。 2.缺乏对成熟质量管理体系企业的认可和奖励（质量原因） 所有生产企业必须遵守现行《药品生产质量管理规范》（CGMP）的法规要求，该规范对企业设定了质量标准的最低门槛。但成熟的质量管理体系要从符合基础质量管理标准开始，构建一个以患者为中心的持续质量提升体系，确保药品质量和持续可靠供应。建立成熟的质量管理体系是持续稳定生产高质量产品的保障，初级的质量管理体系，其功能是保证基本合规，保证满足门槛要求；高成熟度的质量管理体系通过持续监控生产流程使其质量高效可控，通过对产品的深入研究和风险分析以有效预防质量缺陷，最终保障持续稳定地生产高质量产品。 目前，需方（买方）仅有有限的信息或没有信息可用于评估生产企业的质量管理状态，信息缺乏使拥有成熟质量管理体系的药品生产企业无法通过市场溢价获得奖励，也无法对未在生产设备和设施现代化方面投资的企业加以处罚。因此，生产企业可能会通过尽量降低生产质量方面的投资来降低成本，导致质量问题，引发供应中断。 3.物流和监管方面的挑战使药品在中断供应后难以恢复（供应原因） 在美国过去的二十年中，随着企业将更多的生产地转移到海外，委托生产的情况增多，药品供应链变得更长、更复杂和更分散。尽管通常企业会通过增加产量来应对短缺，但物流和监管方面的挑战，尤其是供应链的复杂性，会限制药品生产企业提高产量的能力。当企业希望通过改造现有设施或建造新设施来增加产量时，可能必须获得许多不同国家监管机构的批准，和/或寻找新的原料药（API）来源。新企业进入美国市场可解决短缺问题，但由于需花费较长时间向FDA提交申请并等待获批，很难短时间进入市场并解决短缺问题。总之，供应链复杂且监管审评环节的原因，药品中断供应后需较长时间来恢复生产或难以恢复生产。 二．中国医药供给侧现状与挑战 我国经济发展进入新常态后，增长速度正从高速增长转向中高速增长，经济结构正从增量扩能为主转向调整存量、做优增量并举的深度调整。改革开放40多年来，中国的制药行业已经取得了长足的发展，已经成为世界第二大药品市场，中国的原料药生产和出口多年稳居世界第一，但仍面临低端无序供给过剩与高端有效供给不足并存、高质量发展水平不足、价格形成机制对供需关系反映不充分等问题。因此，基于我国现状，理顺药品质量、价格和供应三者的关系并建立平衡将具有更大挑战，也将对整个产业的可持续健康发展起到重要作用。 （一）低端无序供给过剩与高端有效供给不足并存（供应问题） 我国医药产业整体呈现多、小、同、低的特征，产业效益有待提高。国内药品生产企业有5191家，年业务收入小于2000万的小微企业占76％，业务收入 大于4亿元的有291家，仅占5.6％[3]。美国《制药经理人》杂志发布的全球制 药企业TOP50榜单，只有2家中国企业入围[4]。在技术、资本密集型的医药行业，规模小的企业在竞争中处于不利地位。同质化和重复建设严重，运行效益不高。国内化学药品通用名共计2603种，但实际批准文号有10.7万个。由于同质化和重复建设严重，市场现有化学药批准文号只有28％实际有企业在生产，大部分为“僵尸”文号。据国家药监局南方医药经济研究所分析，我国医药企业生 产线开工率不足40％，产能总体过剩。截至2019年9月，10．7万个国产化药批文中，创新药仅为21个；截止2020年4月，通过仿制药质量和疗效一致性评 价的仿制药(含视同通过)仅为981个，绝大多数产品在低质量水平上竞争，还有大批无确定疗效的所谓“神药”充斥市场。 虽然我国医药产业相比其他产业增速较高，主要是经济发展和国家医改带来的红利，患者用药需求的增长与不断提升，而供给的产品结构、质量跟不上需求的变化，导致供给端对市场新需求的供应能力不足，满足人民群众重大疾病防治需求仍有空白领域或供给不足，药品质量不高。国内医药企业的产品绝大多数是低水平仿制，达不到和原研药相同疗效，导致群众医疗需求得不到满足。高端和高质量供给的不足，一方面不能满足民众的需求，另一方面也制约了医药产业的健康发展。 （二）高质量发展水平不足（质量问题） 我国制药产业发展初期，为保障用药大力鼓励制药产业发展，注册审批与监管标准比较松散，制药企业的质量意识普遍薄弱且高度同质化竞争，“多小散乱差”的产业状况也为监管与质量提升带来阻碍。为解决药品质量问题，国家大力推进仿制药质量和疗效一致性评价工作，落实GMP动态质量监管等，覆盖上市前临床试验现场核查、GMP检查、上市后的GMP现场核查、有因检查、飞行检查等。特别是我国加入ICH（人用药品技术要求国际协调理事会）,标志着中国药品监管从此登上世界舞台。自2019年12月1日《药品管理法》中药品上市许可持有人制度（MAH）的全面实施，意味着我国药品质量将与国际最先进技术指南及管理标准逐步接轨，也对我国制药行业高质量发展及质量责任的落实提出了更高的要求。 不容忽视的是，我国制药产业高质量发展水平仍不足，质量管理体系实施和企业全员质量文化成熟度在各企业、各环节有显著差异。首先，质量源于设计，工艺创新提高药品质量,医药创新驱动产业高质量发展[4]。与跨国企业相比，国内药品生产企业普遍研发投入不足，大部分仿制药是根据仿制药典标准而获得审批，不是通过逆向工程仿制原研药品的，在产品设计的源头上存在先天不足。其次，目前我国仿制药产业整体正处于全生命周期质量管理的关键发展实施阶段，从原 材料、药品生产到流通环节的质控体系与能力建设仍有待进一步提升。具体而言，部分仿制药企业长期缺乏对质量体系建设和持续提升的认识，只在文件