医药行业深度报告：ADC药物：创新前行、出海扬帆

证券研究报告 医药生物/医药行业深度报告领先大市-A（维持） ADC药物：创新前行、出海扬帆 行业深度报告 分析师：赵宁达S09105230600012023年11月08日 本报告仅供华金证券客户中的专业投资者参考请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明 ADC创新发展加速，行业进入高速发展期。ADC作为新兴大分子靶向药物，具有相较于单药抗体、化疗等疗法的临床优势；尤其DS-8201在乳腺癌领域实现突破后更是激发全球ADC研发热情，且ADC联合疗法前景广阔。目前全球已有15款ADC药物获批上市，在研管线高达900余项，全球ADC市场有望以30.0%的高复合增速由2022年79亿美元增至2030年647亿美元；国内ADC处于刚起步阶段，相信未来3-5年会有一批优异的差异化产品上市，中国ADC市场有望由2022年8亿元增至2030年662亿元，CAGR高达72.8%。 非内吞ADC及XDC打开研究新领域。ADC由抗体、连接子及有效载荷三部分组成，其复杂且多样化的设计是一把双刃剑，一方面可以提供更好的治疗机会，但同时也增加了治疗失败的混杂因素。因此ADC技术不断迭代，旨在提供疗效更好、治疗窗口更宽、更安全的ADC药物。目前技术优化除了沿用传统的ADC内吞作用机制外，非内吞作用机制以及更广泛的XDC药物提供了更多研究方向，适应症也将从肿瘤拓展到心血管、糖尿病、自免等领域，未来有望提供更多样化的治疗选择，进入“万物偶联”时代。 国内ADC药物靶点差异化布局，竞争优势明显。目前ADC药物靶点布局多集中于肿瘤领域，其中HER2、TROP2、Nectin-4等均为经临床验证的成熟靶点，在多种癌症中均出现高表达。Claudin18.2因在多种癌症类型中表达而在正常组织中表达高度受限，逐渐成为热门靶点。从国内各ADC药物靶点竞争格局看，HER2、TROP2靶点临床后期管线布局丰富，临床疗效优异，逐步进入收获期，其余靶点布局多处于临床早期阶段；从国内各药企靶点布局看，除了跟随热门靶点外，已有全球进度第二的Nectin-4ADC、全球首款独家靶向EGFR/HER3双抗ADC进入临床Ⅱ期，差异化优势明显。 投资建议：由于ADC结构设计复杂，技术平台是创新药企的首要竞争壁垒；同时管线布局是否差异化且形成梯队、在研进度是否靠前决定企业竞争壁垒能否持续；此外新上市产品能否迅速打开市场关乎企业回血速度。建议关注布局新一代ADC技术平台、ADC在研进度/商业化靠前的创新药企，如荣昌生物、科伦博泰、迈威生物等；以及ADCCDMO创新药企，如东曜药业等。 风险提示：行业政策风险、行业竞争加剧风险、新药研发风险、在研产品上市不确定性风险、销售不及预期风险等。 ADC创新发展加速，研发热情高涨 01 02 03 ADC设计不断优化，非内吞ADC及XDC打开研究新领域国内ADC药物靶点竞争格局 04 如何优选ADC创新药企 05 06 国内ADC及其CDMO代表药企梳理盈利预测与投资建议 07 风险提示 ADC—新兴大分子靶向药物 ADC（抗体偶联药物）：由抗体（Antibody）、细胞毒素（Payload）、连接子（Linker）三部分组成。结合抗体的靶向能力及小分子药物的细胞毒性，将抗体通过连接子与细胞毒素偶联提供靶向药物传递。 传统作用机制-内吞：ADC通常通过内吞机制发挥作用，即ADC药物中的抗体与表达肿瘤抗原的靶细胞结合后，整个ADC药物被肿瘤细胞内吞，然后在溶酶体中降解，小分子细胞毒性有效载荷将以高效活性形式被足量释放，从而完成对肿瘤细胞的杀伤。如果有效载荷具有适当的膜渗透性，则可扩散至周围肿瘤细胞，引起“旁观 者效应”。目前已上市的ADC药物均采用这一机制。 ADC内吞作用机理 连接子：负责在靶细胞内或 表面释放毒素小分子 抗体：负责将ADC药物分子精 准运送到靶细胞表面 细胞毒素小分子：高效杀伤 肿瘤细胞 资料来源：刘文超,等:抗体偶联药物的技术现状和展望.生物化学与生物物理进展.2023;50(5)，NicolaAshman,JonathanD.Bargh，DavidR.Spring.Non-internalisingantibody–drugconjugates.ChemicalSocietyReviews.,2022,51,9182.，J.Martin.etal.ControversialconversationsinGynecologiccancer–TheABCsofADCs(AntibodydrugConjugates).GynecologicOncologyReports45(2023)101141，华金证券研究所 耐药性降低 ADC主要通过其携带的细胞毒性有效载荷来发挥抗肿瘤作用，差异化机制使得ADC可以更好地克服肿瘤低表达或异质性抗原表达。 协同效应 ADC得益于小分子药物强大的细胞毒性及单克隆抗体的高靶向能力的协同作用。 在肿瘤治疗中，传统疗法如化疗及抗体药物均有各自局限性。一方面化疗具有高脱靶毒性，并可能导致感染、脱发及恶心风险增加；另一方面抗体药物安全性及疗效特征受到批次差异、背景信号干扰及副作用等问题的影响。ADC的诞生综合抗体疗法、化疗及小分子抑制剂疗法的主要优势，具有独特的靶向能力，可增强治疗窗口及疗效，减少甚至可能解决靶向药物耐药性或其自身耐药性问题。 特异性 与化疗相比，ADC的抗体部分可以直接精准靶向癌细胞，且更具选择性，可以提供更高疗效。 治疗窗口及疗效增强 与化疗相比，ADC可以将细胞毒性更高的有效载荷靶向递送至肿瘤部位，同时降低对健康细胞的毒性。 早在20世纪初就首次提出“魔法子弹”靶向治疗概念，随着杂交瘤技术的诞生及人源化单克隆抗体技术的开创，ADC药物研发得以取得突破。 全球首款ADC药物Mylotarg（CD33ADC）于2000年获批上市，用于治疗急性髓系白血病；后因严重安全问题于2010年退市，直至2017年降低剂量后重新获批上市。 2011及2013年获批的Adcetris（CD30ADC）及Kadcyla（HER2ADC）两款药物在晚期肿瘤患者中展示出显著疗效及良好安全性，使得ADC药物正式作为一类新型的治疗手 段得到业界广泛认可，迅速成为研究的热点领域之一。 目前全球共15款ADC原研药物获批上市。ADC药物密集获批集中于2019年后，2019年至今FDA获批药物达8款。 近年来国内ADC创新进程也迎来里程碑，首款国产ADC创新药爱地希于2021年获批上市。 随着ADC设计及偶联技术的不断进步，ADC创新发展加速，行业进入快速成长期。 1980s 首款ADC药物进入临床试验研究阶段 2011 2017 Adcetris获FDA批准上市 Besponsa获FDA批准上市 2019 Polivy、Padcev、Enhertu获FDA批准上市 2021 • • Zynlonta、Tivdak获FDA批准上市 国内首款ADC创新药爱地希获批上市 1970s 2000 2013 2018 2020 2022 ADC药物首次开展 动物试验 Kadcyla获FDA批准上市 • Lumoxiti获FDA批准上市 • • • 全球首款ADC药物Mylotarg获 FDA批准上市2010年被撤市 2017年重新获批上市 • Trodelvy、Blenrep （2022年撤市）、获FDA批准上市Akalux于日本获批 Elahere获FDA批准上市 资料来源：CindyHChau,PatriciaSSteeg,WilliamDFigg.Antibody–drugconjugatesforcancer.TheLancet.2019,394:793–804.，刘文超,等:抗体偶联药物的技术现状和展望.生物化学与生物物理进展.2023;50(5)，米内网、新药情报库，美迪西生物医药官网，华金证券研究所 全球上市产品 上市时间 公司 靶点 适应症 抗体 连接子 有效载荷 平均DAR Mylotarg 200020102017 FDA撤市重新获批 惠氏（辉瑞） CD33 CD33阳性急性髓系白血病 吉妥珠单抗（人源化IgG4） 腙 卡奇霉素 3 Adcetris 20112020 FDACDE SeattleGenetics CD30 经典霍奇金淋巴瘤、系统性间变性大细胞淋巴瘤 人鼠嵌合IgG1 缬氨酸-瓜氨酸 MMAE 4 Kadcyla/赫赛莱 20132020 FDACDE 基因泰克（罗氏） HER2 HER2阳性、转移性乳腺癌 曲妥珠单抗（人源化IgG1） 硫醚，不可裂解 DM1 3.5 Besponsa 20172021 FDACDE 惠氏（辉瑞） CD22 B细胞体前急性淋巴细胞白血病 人源化IgG4 腙 卡奇霉素 2-3 Lumoxiti 2018 FDA 阿斯利康 CD22 毛细胞白血病 鼠源免疫球蛋白可变区 缬氨酸-瓜氨酸 假单胞菌外毒素A - Polivy 20192023 FDACDE 基因泰克（罗氏） CD79b 弥漫性大B细胞淋巴瘤 人源化IgG1 缬氨酸-瓜氨酸 MMAE 4 Padcev 2019 FDA 安斯泰来 Nectin-4 尿路上皮癌 人源化IgG1 缬氨酸-瓜氨酸 MMAE 4 Enhertu/DS-8201 20192023 FDACDE 阿斯利康/第一三共 HER2 HER2阳性乳腺癌 曲妥珠单抗（人源化IgG1） 四肽 Dxd 8 全球上市产品 上市时间 公司 靶点 适应症 抗体 连接子 有效载荷 平均DAR Trodelvy 20202022 FDACDE Immuno-medics Trop2 转移性三阴性乳腺癌 赛妥珠单抗（人源化IgG1） 碳酸酯 SN-38 7.6 Blenrep 20202022 FDA撤市 葛兰素史克、SeattleGenetics BCMA 多发性骨髓瘤 人源化IgG1 马来酰亚氨基己酰，不可裂解 MMAF 4 Akalux 2020 PMDA RakutenMedicalInc. EGFR 不能切除的局部复发性头颈癌 人源化IgG1 - IRDye700DX 1.3-3.8 Zynlonta 2021 FDA ADCTherapeutics CD19 大B细胞淋巴瘤 人源化IgG1 缬氨酸-丙氨酸 PBD二聚体 2.3 Tivdak 2021 FDA SeagenInc./Genmab TF 宫颈癌 人源化IgG1 缬氨酸-瓜氨酸 MMAE 4 爱地希 2021 CDE 荣昌生物 HER2 胃癌、尿路上皮癌 维迪西妥单抗 （人源化IgG1） 缬氨酸-瓜氨酸 MMAE 4 Elahere 2022 FDA ImmunoGen FRα 铂治疗失败的卵巢癌 人源化IgG1 sulfo-SPDB DM4 3.5 DS-8201开辟了乳腺癌HER2低表达亚型适应症，已在乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、结直肠癌等治疗领域展现出优异的疗效，重新定义了多种HER2靶向治疗方法。 目前市场方面在日本、美国、欧盟、亚太等地销售强劲。FY2022全球销售额达到2584亿日元（+219.7%，约合19.46亿美元），FY2023H1全球销售额达到2696亿日元 （+93.5%，约合18.05亿美元）。 DS-8201各地区首次获批时间轴 2021年发表在Nature上一篇文章曾对全球ADC市场进行预测，文章提到DS-8201将于2026年达到62亿美元，成为销量最高的ADC药物。 DS-8201全球销售额 全球部分已上市ADC药物销售情况预测 3000 2500 211.4% 219.7% 250% 200% 2000 1500 1000 500 0 140435 808 85.9% 25842696 93.5% 150% 100% 50% 0% FY2019FY2020FY2021FY2022FY2023