医药行业点评报告：中国药企遭遇退货之殇，背后原因分析

行业研究 报医药 告 中国药企遭遇退货之殇，背后原因分析 2023-10-26 行业点评报告 看好/维持 医药 走势比较 12% 太 7% 平 2% 22/10/20 22/12/20 23/2/20 23/4/20 23/6/20 23/8/20 (3%) 洋(8%) 证(13%) 股 券 医药生物沪深300 份子行业评级 有 限 公相关研究报告： 司《默沙东第一三共达成重磅合作，证IO+ADC联合用药未来可期》--券2023/10/23 研 究证券分析师：谭紫媚 报电话：0755-83688830 告E-MAIL：tanzm@tpyzq.com 执业资格证书编码：S1190520090001 事件：2023年10月21日科伦博泰收到默沙东的正式书面通知，其决定(1)终止科伦博泰向其授予的开发、制造和商业化 一项临床前ADC资产的独家许可；(2)不行使科伦博泰向其授予的独家选择权以获得另一项临床前ADC资产的独家许可。这距离默沙东与科伦博泰2022年12月达成共同开发7项 临床前ADC协议还不到一年时间，当时的交易金额也是刷新中国ADC药物出海的记录，恍如隔世。 早些时候，诺华退还百济神州PD-1药物替雷利珠单抗，艾伯维退货加科思的SHP2抑制剂。一边是达成协议后的股价飙升，一边是权益被退回时的大跳水，冰火两重天。我们试着对中国药企遭遇退货之殇的背后原因进行分析。 默沙东与第一三共达成ADC合作开发协议，导致科伦博泰的ADC权益退回 2023年10月20日，第一三共（DaiichiSankyo）和默沙东宣布已就第一三共的三种候选DXdADC药物达成全球开发和商业化协议。 此次交易共涉及第一三共的三款药物，首付款总计高达40 亿美金，协议总金额最高可达约220亿美元。从进度上来看，第一三共的三个药物均已经在临床阶段，其中HER3-ADC准备在24年3月份美国申请BLA，进度上更占优势。 表1、第一三共的三个ADC药物研发进度 HER3-Dxd I-Dxd R-Dxd （U3-1402） (DS-7300) (DS-6000) Generic Patritumab Ifinatamab Raludotatug Name deruxtecan deruxtecan deruxtecan Target HER3 B7H3 CDH6 Status Phase3 Phase2 Phase1 CurrenttumorTypes EGFRmNSCLC,Breast ES-SCLC,AdvancedSolidTumors Ovarian 资料来源：默沙东公开资料，太平洋证券整理 第一三共有DS-8201珠玉在前，药物商业化成功的概率更 高。默沙东希望在临床上更快的推进ADC和IO药物的联合用药。因此退回科伦博泰临床前的ADC也就不难理解了，被退回的两款ADC靶点大概率和新引进的三个药物有重叠。 艾伯维临床管线调整，先后退货加科思和天境生物 1.艾伯维无法和加科思的管线形成互补，选择退货 2023年7月4日，加科思发布公告，基于资产组合与战略决策原因，艾伯维退回加科思的自研创新药SHP2抑制剂的全球权益。艾伯维退货的消息传出后，截至7月5日，加科思股价大跌25%。 这项合作开始于2020年5月，艾伯维以4500万美元的首付款和最多8.1亿美元的里程碑付款拿下共同开发SHP2抑制剂的合作权益。加科思除了首付款外，还于2021年6月收到了第 一笔里程碑付款，约2000万美元。 在2021年ASCO年会上，诺华公开的SHP2抑制剂的一期临床试验初步结果，数据很不好看，成为这次退货的导火索。研发者认为SHP2抑制剂的前景主要在和PD-1单抗、KRAS抑制剂联合疗法上，艾伯维管线内既没有PD-1也没有KRAS，未来很难从SHP2抑制剂中获得可观的商业利润，选择退货也就理所当然了。 2.艾伯维因临床管线调整退货天境生物 2023年9月22日，天境生物发布公告：艾伯维终止了与其共同开发来佐利单抗（CD47）的协议，公司重获该药物的海外开发和商业化权益。该终止协议于11月20日生效。天境生物指出，退货是出于之前艾伯维终止的临床项目以及其策略调整。 天境生物是国内较早布局CD47的生物药企。2020年9月，艾伯维拿下了天境生物CD47来佐利单抗在大中华区之外的权益，并向天境生物支付首付款和第一个里程碑付款，合计2亿美元。艾伯维还买下了基于其做成双抗的优先开发权。如果开发顺利，天境生物能得到最高17.4亿美元的里程碑付款，以及双抗 开发后不低于10亿美元的潜在收益。 2022年8月，艾伯维终止了来佐利单抗联合治疗骨髓增生异常综合征（MDS）/急性髓系白血病（AML）的全球1b期临床试验。更早时，艾伯维还终止了来佐利单抗治疗多发性骨髓瘤的一项临床。艾伯维方面仅说明不涉及安全性问题，但具体原因未多作披露。 渤健因安全性和管线调整，退货诺诚健华 2023年2月，诺诚健华发布公告称，获渤健通知，终止双方就有望治疗多发性硬化(MS)和其他自身免疫性疾病的口服小 分子布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂奥布替尼的全球开发和商业化达成的合作和许可协议。 奥布替尼（诺诚健华）是继伊布替尼（强生/艾伯维）、泽布替尼（百济神州）后，国内第三款上市的BTK抑制剂。 2021年7月，诺诚健华与渤健就有望治疗MS和其他自身免疫性疾病的口服小分子BTK抑制剂奥布替尼的全球开发和商业化达成合作和许可协议，约定公司将奥布替尼在MS领域的全球独家权利、除中国以外区域内的某些自身免疫性疾病领域的独家权利授予渤健。渤健向诺诚健华支付1.25亿美元首付款和最 高8.125亿美元的里程碑付款。 此项合作只维持了约一年半的时间便被终止。诺诚健华表示是无理由退货，对公司正常经营不产生影响。然而业内人士指出，渤健退货，一是因为奥布替尼的安全性受到美国FDA的质疑，去年年底，FDA对奥布替尼用于治疗多发性硬化症（MS）的Ⅱ期临床研究实施部分临床搁置；二是因为渤健近年来的业绩也出现了下滑，自身也需要调整业务及瘦身。 自免药物的市场主要在海外，渤健的退货，让诺诚健华的自免故事大打折扣。 中国药企PD-1出海不利，遭集体退货，各有各的不幸 曾经PD-1是国产创新药出海的重头戏，是海外药企扫货的重要目标。百济神州、信达生物、君实生物、基石药业等多家PD-1厂家陆续实现了海外授权。然而，随着PD-1竞争格局的变化、FDA难批准等原因，出现了退货潮。 1.诺华因为战略调整和PD-1竞争格局变化退货 2023年9月19日，百济神州宣布，诺华退还PD-1药物替雷利珠单抗在美国、欧盟成员国等国家/地区的全球化开发、生产和商业化权益。同日，百济神州宣布替雷利珠单抗作为单药，用于治疗既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的成人患者的适应症，已在欧盟获批上市；美国FDA则已受理替雷利珠单抗，用于一线治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性的ESCC患者的适应症上市申请。 尽管替雷利珠单抗在海外上市取得了可喜的进展，但诺华退货，仍给该药物的海外销售带来很多不明朗的预期。诺华退货给出的原因是PD-1抑制剂竞争格局发生了很大的变化，诺华的策略发生改变。 曾经诺华对此药也是寄予厚望，2021年1月11日，百济替 雷利珠单抗和诺华的交易授权总额超22亿美元，首付款高达6.5 亿美元，刷新了当时中国创新药出海交易总额和首付款记录。 2021年9月，百济向FDA递交了替雷利珠单抗作为不可切 除或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）二线治疗的上市申请。因为新冠肺炎疫情相关的旅行限制，导致FDA无法如期在中国完成所需的现场核查工作，该审评两度被延期。 替雷利珠单抗赴美上市的波折，也让诺华取消了多项适应症的上市申请计划。2022年7月和10月，诺华分别宣布放弃了向FDA提交替雷利珠单抗作为非小细胞肺癌单一疗法和鼻咽癌一线疗法的计划。诺华在2023年的Q2季度报中表示，不再计划提交替雷利珠单抗作为肝癌或头颈癌一线治疗方面的上市申请。 除了上市时间不断推迟，导致替雷利珠单抗在PD-1的竞争中难占优势外，我们认为诺华的战略变化也是此次退货的主要原因：诺华拆分仿制药部门山德士独立上市，这是诺华近期的工作重心，占据其主要精力。另外诺华在IO疗法竞争中已现颓势，将研发重点放在未来可能大显身手的核药研发上是更聪明的选择，诺华在核药研发领域的领先优势有望帮助其重回格列卫靶向药时代的辉煌。 2.礼来因为信达PD-1闯关FDA失败退货 信达PD-1的上市申请被FDA拒绝，是导致礼来退货的直接原因。 2015年礼来与信达合作，共同进行信迪利单抗的开发和商 业化。在2020年，礼来支付了2亿美元的预付款和8.25亿美元的里程碑付款获得信迪利单抗的中国境外独家权益。 2021年3月，基于在中国开展的ORIENT-1的三期临床数据，信达向FDA提交了信迪利单抗作为非鳞状非小细胞肺癌 （NSCLC）一线疗法的上市申请（BLA）。 2021年5月，FDA正式受理了该申请。不过在2022年2月 10日的FDA专家讨论会上，信迪利单抗的上市申请因只有中国开展的临床试验数据，遭到了肿瘤药物咨询委员会（ODAC）成员一致的反对（14:1），要求礼来补充一项国际多中心临床研究。重做临床需要花费至少五年的时间，在美国病人已经有更好的治疗选择时，这个要求基本上堵死了信迪利单抗的上市之路。 礼来在2022年8月提交季度报告中，表示不打算再向FDA提交上市申请。10月份，礼来正式将信迪利单抗的海外权益退回给信达。 信迪利单抗被FDA拒绝的书面原因是基于中国开展的临床Ⅲ期试验数据，无法批准在美上市。但是其深层原因是在美国不缺少此类的药物，在国产药没有证明优效性的情况下，不会因为价格优势来破坏美国鼓励创新药研发的生态。 3.Incyte公司评估卡瑞利珠单抗的不良反应后选择退货恒瑞医药是第一家实现海外授权的PD-1厂家。2015年9 月，恒瑞医药以总交易价值7.7亿美元将卡瑞利珠单抗境外权益 出售给Incyte公司。 在2017年ASCO上，报告了SHR-1210（卡瑞利珠单抗）的不良反应情况，有79.3%的受试者出现反应性毛细血管瘤症状。在Incyte的2017Q1季报中，SHR-1210在海外的临床试验显示已经暂停患者招募。 随后该笔授权协议在2018年被Incyte终止，2017年10月Incyte从MacroGenis引进了另一款PD-1单抗药物。Incyte公司的CEO认为恒瑞的卡瑞利珠单抗已知的微小血管瘤副作用可能使其在高度竞争的组合疗法中失去竞争力。 卡瑞利珠单抗也成为第一款被退货的国产PD-1单抗。 在2020年4月，恒瑞医药与韩国CrystalGenomics公司达成了新的授权合作协议，Crystal以8775万美元获得卡瑞利珠单抗在韩国的独家开发和商业化权益，卡瑞利珠单抗再次出海。 4.EQRx自身经营不善，商业化前景黯淡退货基石药业基石药业PD-1抗体权益被退回：一是受到信达PD-1闯关 FDA失败的影响，基石药业PD-1也是只有中国的临床试验数据，商业化前景黯淡。二是合作方EQRx经营不善，自身难保，最后被Revolution以全股票交易的方式收购。 EQRx和基石药业的合作始于2020年10月，彼时EQRx获得基石药业PD-L1抗体、PD-1抗体的非大中华区全球权益，为此EQRx支付1.5亿美元预付款、11.525亿美元里程碑付款以及一定比例的销售分成。 然而EQRx在2022年11月的公司公告中表示，将不再寻求舒格利单抗治疗转移非小细胞肺癌在美国获批上市，公司计划今后停止在美国开展舒格利单抗和化疗联合用药治疗IV期NSCLC适应症的临床开发。EQRx认为，该适应症在美国“没有商业上可行的途径”。 事实上，EQRx不仅退回基石药业PD-L1抗体、PD-1抗体权益，还退回了中国其他