智慧芽系列专利调研报告(PatentResearchReportSeries),由智慧芽生物医药部门重磅推出,精选值得关注的新靶点新机制,围绕该靶点展开详尽调研分析,包括对作用机制的阐述,对上市药物、在研药物的专利布局及重点专利的详尽解读等,以专利视角呈现靶点开发全景。 智慧芽新药情报库由200+开发工程师&50+ 算法工程师合力打造,致力于建设数据更全、更 Web端 新更快、质量更好的专业情报产品。截止2023 年3月底,该库包含1300万+医药专利、6200万+文献、7.2万+新药、4.4万+靶点、1.4万+适应症、36万+医药机构、79万+临床试验、17万+医药资讯。 欢迎全世界朋友使用! https://synapse.zhihuiya.com/homepage (点击打开或拷贝链接至浏览器打开) 小程序端 扫描小程序快速体验 目录 前言1 第一章血栓疾病与抗血小板的介绍2 1.1血栓疾病介绍2 1.2血小板与动脉血栓的关系3 1.3抗栓/抗血小板引发的出血风险5 第二章抗血小板药物用药指南7 2.1国内抗血小板治疗指南7 2.2指南关联的重点疾病和用药推荐7 第三章全球已上市抗血小板药物11 3.2P2Y12受体拮抗剂12 3.3蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂18 3.4磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂19 3.1环氧合酶抑制剂11 3.5蛋白酶激活受体拮抗剂20 第四章全球临床潜力抗血小板药物22 4.1潜力P2Y12受体拮抗剂22 4.2潜力GPVI拮抗剂24 4.3潜力糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂25 4.4潜力PAR受体拮抗剂25 总结29 参考文献30 前言 血栓性疾病,存在高致残率、高致死率、预后不良、及发病率逐年递增的特点,已严重影响患者的生活质量和生存长度,同时给家人带来了长期的经济负担 万;心血管疾病死亡占城乡居民总死亡原因的首位,占居民疾病死亡构成的40% 以上,高于肿瘤及其他疾病。 血小板,在血栓形成、止血、动脉粥样硬化等过程中起着重要作用;抗血小 和精神困扰。据国内相关报告介绍,我国心血管疾病患病率及死亡率仍处于上升阶段,推算心血管疾病现患病人数3.30亿,其中卒中1300万,冠心病1100 板药物的开发,满足了一定程度的临床需求,也因此诞生了众多经典药物和重磅 炸弹药物如阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等,同时众多血栓领域靶点信号通路 的逐渐清晰,也为抗栓药物的发展提供了更多的理论基础。 为了更好的解决抗栓过程中的现存临床问题,在优化已上市药物临床方案的 同时,Better药物的临床开发正在进行当中,同时一些新靶点的FIC品种也在 进行积极的探索,以满足与完善现有抗栓、抗血小板药物管线,为医生提供更多 的用药选择,从而更好的解决血栓领域现存的临床需求。 本报告在介绍血栓、血小板研究理论的基础上,对现有药物尤其是那些指南推荐药物、重磅炸弹药物进行梳理和重要数据摘录,并进一步对临床在研的一些 潜力药物和潜力靶点进行分析,以呈现抗栓领域抗血小板药物的整体研究进展。 第一章血栓疾病与抗血小板的介绍 1.1血栓疾病介绍 血栓,是一种遗传和环境因素相互作用与影响,具有多因素变化过程的临床综合征;其形成是指在血管腔或心腔内流动的血液变为固态凝块的过程,所形成 的凝块称为血栓或栓子,具体可分为血小板血栓、红细胞血栓、纤维蛋白血栓、混合血栓等。血栓可以在体内任何部位的血管腔内形成,使血管腔发生部分或完 全闭塞,导致血流淤滞或停止,从而引发血栓性疾病,具体如组织或器官缺血、 4)抗凝活性降低;5)纤溶活力降低;6)血液流变学异常,等[1]。 坏死(动脉血栓)及淤血、水肿(静脉血栓)等。血栓性疾病的发生通常与下述因素有关:1)血管损伤;2)血小板数量增加、活性增强;3)血液凝固性增高; 图1-1血栓形成与血小板活化的各个阶段[2] 血栓性疾病,由于其客观存在的高致残率、高致死率、预后不良、及发病率逐年递增的特点,已严重影响患者的生活质量和生存长度,同时给家人带来了长期的经济负担和精神困扰。《中国心血管健康与疾病报告2019》显示:我国心 血管疾病患病率及死亡率仍处于上升阶段,推测心血管疾病现患病人数3.30亿, 其中卒中1300万,冠心病1100万;心血管疾病死亡占城乡居民总死亡原因的 首位,占居民疾病死亡构成的40%以上,高于肿瘤及其他疾病。据流行病学模型预测,与2000年至2009年相比,2020年至2029年至少增加780万(增 住院费用为4.05万元,院内死亡率从2019年的3.29%上升至3.48%。总体而言,中国心血管疾病负担日渐加重,已成为重大的公共卫生问题,带来了沉重的 经济和社会负担[3]。 加69%)冠心病事件以及340万(增加64%)冠心病死亡。《中国胸痛中心质控报告(2020年)》显示,急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的平均 图1-21990-2017年中国城市居民主要疾病死亡率变化(1/10万)[4] 1.2血小板与动脉血栓的关系 血小板,是来源于骨髓中巨核细胞质脱落下来的小块,无细胞核,表面有完整的细胞膜;体积小,直径为2-4μm,呈双凸圆盘状;受机械、化学刺激时伸 出突起,呈不规则形状;电镜下膜表面有糖衣,能吸附血浆蛋白和凝血因子,呈 点众多,但目前已初步证实相互之间的关系,并对重点因子、靶点进行了系统的 研究,如ADP、P2Y12、PDEIII、PAR、GP等。血小板活化相关信号通路具体如下图所示。 橄榄形盘状、梭形或不规则形;正常人血液中血小板计数为(100-300)×109/ 升,1/3的血小板平时贮存在脾脏中;寿命平均为7-14天,当人体受伤流血时,血小板就会大量聚集于伤口以止血;血小板和血液中的其他凝血物质-钙离子和 凝血酶等,在破损的血管壁上聚集成团,形成血栓,堵塞破损的伤口和血管;血小板还能释放肾上腺素,引起血管收缩,促进止血[5]。 图1-3显微镜下的血小板-静息与活化[6] 如上所述,在血栓的形成过程中,血小板与之关联度极高。血小板,在血栓 形成、止血、动脉粥样硬化等过程中起着重要作用。经过数十年乃至更长时间的研究发现,血小板的活化呈现了一个非常复杂的信号通路,虽然关联的因子、靶 图1-4血小板活化相关信号通路[7] 1.3抗栓/抗血小板引发的出血风险 血栓性疾病,在治疗过程中,存在一个最主要的问题就是出血;随着血栓性 疾病患病人数逐年上升,抗血栓药物导致的出血事件也逐年增多。 会明显升高,通常要求每3个月检测1次血小板功能;如果发生出血事件,应立即检测血小板功能。 针对于此,中国医药教育协会血栓与止血危重病专业委员会组织多学科专家 患者长期服用强效抗血小板聚集药物(如替格瑞洛、普拉格雷),出血风险 联合撰写共识,包括抗血栓药物监测、出血评估、出血逆转治疗及重启抗血栓治疗4个部分,共14条规范,旨在帮助临床医师规范处置抗血栓药物相关出血[8]。 故,更加安全的抗栓抗血小板药物仍为临床亟需。 图1-5中国抗血栓药物相关出血诊疗规范专家共识内容[8] 第二章抗血小板药物用药指南 2.1国内抗血小板治疗指南 在以往经典用药推荐指南的基础上,正在逐年对细分领域进行用药推荐。 表2-1近10年我国国内抗血小板治疗指南及专家共识 基于心血管领域血栓性疾病高致残、高致死的特点,抗血小板药物相关治疗指南与共识一直都是我国心脑血管领域专家多年研究与讨论的议题之一。近年来, 时间国内抗血小板用药指南与专家共识 2013 抗血小板治疗中国专家共识 2014 短暂性脑缺血发作与轻型卒中抗血小板治疗中国专家共识 2018 急性冠状动脉综合征特殊人群抗血小板治疗中国专家建议 2018 急性冠状动脉综合征非血运重建患者抗血小板治疗中国专家共识 2019 急性冠脉综合征急诊快速诊治指南 2021 常用口服抗血小板药物不耐受及低反应性人群诊疗专家共识 2021 冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识 2021 氯吡格雷/阿司匹林单片复方制剂抗血小板治疗中国专家共识 2022 中国抗血栓药物相关出血诊疗规范专家共识 2.2指南关联的重点疾病和用药推荐 通过对上述国内关于抗血小板药物共识及指南的相关梳理,对重点疾病如急 性冠状动脉综合征、冠状动脉血运重建、缺血性卒中和短暂性脑缺血发作相关的抗血小板用药推荐如下[9-17]。 2.2.1急性冠状动脉综合征-抗血小板治疗 UA/NSTEMI临床推荐:1)所有患者立即口服阿司匹林300mg, 75-100mg/d长期维持。禁忌应用阿司匹林的患者,可用氯吡格雷替代。2)使 用阿司匹林的基础上,尽早给予氯吡格雷负荷量300mg(保守治疗患者)或600mg(PCI患者),然后75mg/d,至少12个月。3)需用血小板GPⅡb/Ⅲa 路移植术(CABG)的患者,至少停用氯吡格雷5d,除非需紧急手术。 STEMI临床推荐:1)立即嚼服阿司匹林300mg,长期维持剂量 75-100mg/d。禁忌应用阿司匹林的患者,可用氯吡格雷替代。没有证据表明应 受体拮抗剂的情况有“冠状动脉造影示有大量血栓,慢血流或无复流和新的血栓并发症”和“拟行PCI的高危而出血风险较低的患者”。4)计划行冠状动脉旁 用肠溶片获益。2)使用阿司匹林的基础上:①接受溶栓治疗的患者。尽快口服 氯吡格雷负荷量150mg(年龄≤75岁)或75mg(年龄>75岁),维持量75mg/d; 接受直接PCI患者,口服氯吡格雷负荷量300-600mg,维持量75mg/d,至少12个月;②发病12h后接受PCI的患者,参照直接PCI用药;③接受溶栓的 PCI患者,溶栓后24h内口服300mg负荷量。24h后口服300-600mg负荷量, 维持量75mg/d,至少12个月;④未接受再灌注治疗的患者,口服氯吡格雷 75mg/d,至少12个月。3)需用血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的情况有:① 冠状动脉造影示有大量血栓,慢血流或无复流和血栓形成的并发症;②高危险或转运PCI患者。4)对计划行CABG的患者,建议至少停用氯吡格雷5d,除非 需紧急手术。 2.2.2冠状动脉血运重建术后-抗血小板治疗 PCI后抗血小板治疗临床推荐:1)如无禁忌证,PCI后阿司匹林75-150mg/d 长期维持。2)接受BMS置入的非ACS患者术后合用氯吡格雷75mg/d双联抗 血小板治疗,至少1个月,最好持续12个月;接受DES置入的患者术后双联 抗血小板治疗12个月,ACS患者应用氯吡格雷持续12个月。3)无出血高危险的ACS接受PCI患者氯吡格雷600mg负荷量后,150mg/d,维持6d,之 后75mg/d维持。 匹林100-300mg/d,正在服用阿司匹林的患者,术前不需停药;②使用血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂增加出血,应短时间静脉内注射。并术前2-4h停用。2) CABG后抗血小板治疗:①术前未服用阿司匹林,术后6h内开始口服, CABG后抗血小板治疗临床推荐:1)CABG前抗血小板治疗:①术前阿司 75-150mg/d;②对阿司匹林有禁忌证者,用氯吡格雷75mg/d;③阿司匹林联 合氯吡格雷常规用于CABG后缺乏证据;④PCI后的CABG患者。按照PCI患 者的建议行双联抗血小板治疗。 2.2.3缺血性卒中和短暂性脑缺血发作-抗血小板治疗 非心原性卒中临床推荐:1)抗血小板药物优于口服抗凝药物。可选氯吡格 雷(75mg/d)或阿司匹林(75-150mg/d)。对于高危患者,氯吡格雷优于阿 司匹林。2)考虑出血风险,不推荐常规使用阿司匹林联合氯吡格雷,但对于ACS 或1年内冠状动脉内支架置入患者,应联合氯吡格雷(75mg/d)和阿司匹林 (100-300mg/d)。 心原性卒中-心脏瓣膜病临床推荐:1)合并风湿性二尖瓣病变的患者,无论是否合并心房颤动,不建议在抗凝基础上加抗血小板药物。2)对已规范口服抗凝的风湿性二尖瓣病