重组Ⅷ因子龙头，快速发展的生物制品企业

厚积薄发，专注于生物制品的研发和生产 公司于2002年成立于北京，专注于血友病、恶性肿瘤、感染性疾病和遗传病等多个治疗和预防领域的生物制品研发和产业化。重组凝血Ⅷ因子国内首家上市 ， 打破进口产品的垄断格局 ， 填补国内空白 ； 针对Beta/Omicron(BA.1/BQ.1.1/XBB.1)变异株的新冠疫苗SCTV01E-2处于临床中，若后续获批上市，有望贡献一定的收入；瑞帕妥单抗注射液、阿达木单抗注射液、贝伐珠单抗注射液先后获批，公司具有较强的工艺优势和成本优势，有望获取一定的市场份额。我们预计公司后续将继续聚焦血友病、疫苗、肿瘤药等领域，不断提升企业竞争力。我们预计公司2023-2025年营收分别为20.30、27.88、35.35亿元，2023-2025年归母净利润分别为-0.27、4.14、10.30亿元，2023-2025年对应EPS分别为-0.06/0.93/2.31元，当前股价对应PS分别为11.97、8.72、6.87倍，首次覆盖，给予“买入”评级。 国内首家重组凝血Ⅷ因子上市，收入快速增长 2021年7月国内首家重组凝血Ⅷ因子安佳因获批上市，应用于A型血友病的治疗和预防。凭借高产能和高稳定性的核心优势，2022年重组Ⅷ因子销售收入超10亿，打破进口重组Ⅷ因子的垄断地位。2023年2月安佳因新增12岁以下儿童适应症，其适用人群进一步增大。随着国内患者健康管理意识的提高，我们预计未来重组Ⅷ因子的渗透率将不断提高，患者用药量有望持续上涨，市场规模有望持续增长。 多管线齐头并进，在研疫苗和单抗药物潜力大 公司布局了全球首个进入临床的14价HPV疫苗，覆盖了WHO公布的全部12个高危致癌HPV病毒型和2个最主要导致尖锐湿疣的HPV病毒型，目前正处于Ⅲ期临床试验，我们预计产品上市后具有较强竞争力。同时，公司在研产品还有PD-1单抗、IL-17单抗、EGFR单抗等。 风险提示：产品销售不及预期；竞争格局恶化；新品上市不及预期；产品出海不及预期等风险。 财务摘要和估值指标 1、国内重组Ⅷ因子龙头企业 1.1、公司立足创新，重组凝血Ⅷ因子国内首家上市 神州细胞成立于2002年，是一家致力于开发具备差异化竞争优势的创新生物药和疫苗研发公司。公司长期坚持自主研发，掌握核心技术，开发了有竞争力的产品管线，覆盖恶性肿瘤、自身免疫性疾病、遗传病和疾病预防等多个领域。公司历时14年开发的首个国产重组凝血Ⅷ因子产品（安佳因）于2021年7月上市，2022年销售收入超10亿。疫苗管线方面，14价HPV疫苗正在进行III期临床试验，2款二代新冠疫苗被国家纳入紧急使用。肿瘤管线方面，公司首个抗肿瘤产品瑞帕妥单抗注射液（安平希）在2022年8月底获批上市。2023年6月，阿达木单抗注射液（安佳润）和贝伐珠单抗注射液（安贝珠）相继获批上市。 表1：2021年公司重组凝血Ⅷ因子国内首家上市 1.2、重组凝血Ⅷ因子上市带动公司营收快速增长 公司自主研发建立了具有领先优势的生物药生产工艺技术平台和体系，突破了一系列关键技术，目前已建立具有产能和成本优势的重组蛋白、疫苗、生物大分子的生产管线，具有较强的技术创新能力和长期发展的潜力。2021年重组凝血Ⅷ因子上市后，公司营收快速增长。 图1：2021、2022年公司营收快速增长 1.3、公司研发费投入大，产品管线丰富 公司已有1个重组蛋白药物（重组凝血VIII因子）及3个单抗产品（CD20单抗、阿达木单抗、贝伐珠单抗）获批上市，二价和四价新冠疫苗被国家纳入紧急使用，另有多个品种处于临床研究中后期阶段。此外，公司还储备了涵盖重组蛋白、单克隆抗体和疫苗等多类别、丰富的早期候选药物产品管线，可以持续不断地推出创新品种进入临床前和临床研究。 图2：研发投入持续增长 表2：公司产品管线丰富 1.4、公司管理层经验丰富 公司的管理团队拥有丰富的生物药产品研发、生产和营销经验。公司的创始人谢良志博士是国际知名的生物药研发和产业化专家。公司的副总经理王阳博士拥有二十多年的疫苗和抗体药物研发和项目管理经验，曾主导宫颈癌疫苗的质量分析和质量标准建立工作，是国际知名的生物药质控专家。 表3：公司管理团队经验丰富 2、国内首款重组Ⅷ因子上市，填补国内空白 2.1、凝血因子Ⅷ缺陷导致A型血友病 血友病是遗传性出血性疾病 ， 血友病A型 （Hemophilia，HA） 和B型（Hemophilia，HB）分别由凝血因子VIII（Coagulation factor VIII，FVIII）或IX的部分或全部缺乏引起，临床上主要表现为凝血因子质或量的异常，具有关节、肌肉、内脏和深部组织自发性或轻微外伤后出血难以停止的临床表现，反复出血可导致患者关节活动障碍而致残。根据世界血友病联合会的数据，预计全世界血友病患者人数为818928人，其中约278200人是重症患者。我国血友病的患病中A型血友病占80%～85%，B型占15%~20%。对A型血友病的早期诊断和预防治疗，或出血后及时的替代治疗可使患者正常生活。 表4：重型A型血友病患者肌肉、关节出血严重 在基于中国血友病协作组（HTCCNC）收集的数据，对中国166家医院（2007-2019年）的17779例A型血友病患者的研究中发现，中国患者以重度血友病居多。 图3：中国A型血友病患者以中、重度为主 2.2、A型血友病重组凝血Ⅷ因子治疗需求大 血友病治疗的主要目的是预防危及生命的出血和治疗肌肉和关节出血。A型血友病患者采取的主要治疗方法是基因重组Ⅷ因子制剂或者病毒灭活的血源性Ⅷ因子制剂的替代治疗，包括预防治疗和按需治疗。轻度血友病患者可能不一定有异常或长期出血问题，需要按照一定频率定期补充凝血因子，目的是阻止出血，从而最大限度保护关节功能。严重血友病患者出血发作时应及时给予足量的按需治疗，进行手术或者其他创伤性操作时，应进行充分的替代治疗。按需治疗方案是指于出血后或手术前后使用凝血因子Ⅷ的救治方案。由于患者自身凝血因子活性水平不足，轻型、中间型和重型A型血友病患者在自发性出血、外伤出血或手术时会无法有效止血，均需及时补充的外源性凝血因子进行救治。 表5：A型血友病重组凝血Ⅷ因子治疗需求大 预防治疗方案是指按照一定频率定期补充凝血因子Ⅷ以预防出血尤其是自发性出血的治疗方案，中间型和重型A型血友病患者必须使用预防治疗方可有效减少自发性出血频率，减少关节损坏，并避免致残。 表6：A型血友病患者重组凝血因子Ⅷ预防治疗需求大 除了凝血因子Ⅷ，还有其他应用于A型血友病治疗的药物。（1）非因子类产品：首个被批准用于A型血友病的非因子替代治疗是艾美赛珠单抗（商品名：舒友立乐），它是一种双特异性因子IXa和因子X定向抗体，能够将参与天然凝血级联反应的2种蛋白——凝血因子IXa和X聚集在一起，恢复A型血友病患者的凝血过程。2018年国内已获批用于A型血友病合并Ⅷ因子抑制物患者的常规预防性治疗。 （2）基因治疗：最常见的血友病基因疗法是使用腺相关病毒(adeno-associated virus,AAV)载体包装Ⅷ因子的基因，通过载体递送到达患者靶细胞内维持游离状态，实现Ⅷ因子在靶器官内持续表达。当前由于血友病基因治疗中存在出现免疫反应、肝脏细胞损伤、长期有效性及安全性难以保障等风险，暂时不是治疗A型血友病的首选药物。 表7：A型血友病以替代治疗为主 2.3、A型血友病预防治疗率仍有明显提升空间 2007-2019年在中国进行的一项对17779例A型血友病患者的研究中发现，中国A型血友病患者中进行预防治疗的患者比例较低，超过一半患者仅进行按需治疗，极少数进行预防治疗。WFH报告中揭示2015、2016和2018年中国患者接受预防治疗呈逐年上升的趋势，但较其他国家仍有较大差距。中国凝血因子产品种类及供应相对欠缺，这与国家经济与医疗水平有关，血友病患者得到的医疗诊治相对匮乏。 图4：中国血友病患者以按需治疗为主 图5：中国接受预防治疗的患者逐年上升 根据世界血友病联合会（WFH）的调查结果，全球人均凝血因子Ⅷ使用量在近7年趋于稳定，中位数使用量约为1 IU/人。根据国家使用量进行的统计中，2018年中国人均凝血Ⅷ因子使用量仅为0.026IU，与其他国家有较大差距。 图6：中国重组凝血Ⅷ因子使用量低 图7：中国人均凝血Ⅷ因子使用量低 2.4、公司重组凝血Ⅷ因子国内首家上市 A型血友病患者采取的主要治疗方法是基因重组凝血Ⅷ因子制剂或者病毒灭活的血源性凝血Ⅷ因子制剂的替代治疗，包括预防治疗和按需治疗。早期国内凝血VIII因子药品主要来源于血浆提取，但由于血浆供应不足，导致产能明显受限。 近年来，我国重组凝血八因子市场份额逐步提高，目前已批准上市4款进口重组凝血Ⅷ因子药品，分别为拜耳公司的科跃奇、百特公司的百因止、辉瑞公司的任捷以及诺和诺德公司的诺易。2021年以前，我国重组凝血Ⅷ因子全部依赖进口，价格昂贵。2021年7月，国产第一款重组凝血Ⅷ因子神州细胞的安佳因获批上市，有效增加了市场供应，打破了重组凝血Ⅷ因子的进口垄断。 表8：神州细胞重组凝血Ⅷ因子国内首家上市 根据药智网数据显示，重组凝血Ⅷ因子占比从2016年的49.58%增长到2022年的68.71%。凝血Ⅷ因子的市场规模也逐年增长，从2016年的6.69亿元增长到2022年的24.16亿元，年复合增长率约为20.13%。由于国内患者人均凝血VIII因子用量仍有较大的提升空间，我们预计未来几年凝血Ⅷ因子的市场规模有望稳定增长。 图8：重组凝血Ⅷ因子占比逐年增高 图9：凝血Ⅷ因子市场规模逐年增长 2.5、长效重组Ⅷ因子短期难以撼动安佳因的领先地位 凝血因子Ⅷ在人体内的半衰期仅为12 h左右,因此HA患者在预防和治疗过程中需要长期反复注射Ⅷ因子制剂。长期频繁静脉注射治疗给患者带来肉体上的痛苦，因此，有效地延长重组Ⅷ因子的半衰期对于临床治疗和缓解患者痛苦具有十分重要的意义。目前主要的长效产品有:重组凝血Ⅷ因子-Fc融合蛋白、聚乙二醇（PEG）聚合物修饰和单链结构重组Ⅷ因子。 目前已上市的长效重组VIII因子包括百健的Eloctate、百特的Adynovate、诺和诺德的Esperoct等。2023年6月21日，晟斯生物注射用重组人凝血因子Ⅷ-Fc融合蛋白（FRSW107）再次向NMPA提交的上市申请获受理。2023年7月25日，诺和诺德Esperoct中国上市申请获受理。 考虑到长效重组VIII因子生产成本较高，终端价格也较高，预计短期内难以对重组VIII因子形成大量的替代。 表9：长效凝血Ⅷ因子半衰期长，降低给药频次 2.6、重组凝血Ⅷ因子生产壁垒高 重组凝血Ⅷ因子是公认最难生产的生物药之一。Ⅷ因子基因位于X染色体长臂上(Xq28) ,全长约为186 kb,包含26个外显子和25个内含子。Ⅷ因子的mRNA长约9 kb,编码含有2351个氨基酸残基的蛋白前体(其中信号肽由19个氨基酸残基组成)，随后加工成为由2332个氨基酸残基组成的成熟Ⅷ因子蛋白。成熟的Ⅷ因子蛋白空间上含有A、B和C三种结构域，在一级结构上的排列顺序为A1-A2-B-A3- C1 -C2。重组表达的B结构域缺失的Ⅷ因子由于mRNA长度减少，稳定性提高，蛋白表达量明显高于全长Ⅷ因子，且研究表明B结构域缺失不影响体内或体外的促凝活性，因此B结构域缺失的Ⅷ因子成为新的重点研究方向。 凝血Ⅷ因子结构十分复杂，极难翻译。在生产过程中，如何获得高产量的CHO生产细胞株，研制适合凝血Ⅷ因子蛋白表达和稳定的细胞培养基，自主研发针对凝血Ⅷ因子的特异性表位亲和纯化介质，研制适合重组凝血Ⅷ因子的制剂配方和冻干工艺参数，大幅提高凝血Ⅷ因子成品的热稳定性成为重组凝血Ⅷ因子生产研发过程的阻碍。 图10：凝血Ⅷ因子结构复杂 图11：剪除B-domain后发挥功能 2.7、公司具备重组凝血Ⅷ因子生产工艺技术和产业化优势 公司建立了重组Ⅷ因子蛋白药物第三代生产工艺技术，重组凝血Ⅷ因子的高效的稳定表达的