新股定价报告：IO+ADC国际化空间巨大

IO+ADC正在开启肿瘤免疫新时代。从2014年Keytruda和Opdivo两款PD-1单抗获批以来，肿瘤免疫疗法（IO）成为肿瘤领域的基石，已获批用于20多种癌症治疗，全球年销售额超过400亿美元。但IO单抗仅在少数瘤种中应答较高，因此提高IO单抗的应答率、延长应答时间，意味着更大的临床和商业价值。经历5-10年、穷举式的联合用药临床试验探索，IO联合化疗在一批适应症中取得积极疗效，成为最有效和广泛的选择。ADC作为一类“高效、靶向化疗”，正在显示出与IO联用的潜力，现有的IO疗法中近一半可能从IO+化疗升级为IO+ADC，相关适应症市场有望实现100-200%扩容。 打造三大平台，ADC全球领先。科伦博泰成立于2016年，拥有ADC、大分子药物和小分子药物三大研发平台。公司研发管线覆盖肿瘤和自身免疫疾病等其他适应症，建立了拥有33款产品的研发管线，其中14款处于临床阶段，已有5款产品处于关键临床或NDA阶段。2022年，科伦博泰将两款临床阶段ADC药物及七款临床前ADC药物授予默沙东，总交易金额高达118亿美元。 高额授权彰显了公司ADC平台技术和临床进度的领先地位，推动公司成为全球ADC龙头。 绑定K药，IO+ADC国际化空间巨大。通过与默沙东达成深度合作，联合全球销量最高、适应症布局最广的PD-1单抗Keytruda探索ADC新的临床应用场景，科伦博泰ADC管线国际化潜力巨大。核心品种SKB264是进度最快的国产TROP2 ADC，在乳腺癌、肺癌中均取得突出疗效，已开展单药治疗3L+TNBC及EGFR TKI耐药的NSCLC两项关键临床，默沙东将于今年年内开展全球III期临床。TROP2 ADC+IO在一线TNBC和NSCLC中也展现出治疗潜力，科伦博泰已开展4项临床研究，进一步提升SKB264潜在市场价值。进度最快的A166有望成为首款治疗HER2+BC的国产HER2 ADC药物，已递交上市申请。CLDN18.2 ADC及Nectin-4 ADC已进入临床阶段。 大小分子平台产出丰富，领先品种即将上市。大分子平台专注于单抗及双抗，已有六款产品进入临床阶段。进度最快的A167是PD-L1单抗，已递交上市申请，预计将于2023年下半年获批。A167作为IO+ADC联用基石药物，正在联合SKB264探索一线治疗TNBC和NSCLC的疗效。小分子平台已有四款分子进入临床，其中A400是新一代RET抑制剂，有望克服第一代SRI抑制剂耐药问题，并在脑转移患者中展现积极疗效，目前已启动二线以上RET+NSCLC关键临床。 投资建议：我们认为，IO+ADC正在开启肿瘤免疫新时代，科伦博泰作为国产IO+ADC龙头，通过与默沙东深度合作，联合Keytruda有望实现巨大的国际化价值。预计公司2023-2025年的营业收入分别为21.66、12.24和19.88亿元，同比增长169.4%、-43.5%和62.5%；归母净利润为-2.57、-2.16和2.64亿元。 根据创新药产品管线估值方法（基于风险调整的现金流折现法）测算，给予公司上市后估值274亿港元，对应目标价为127港元。 风险提示：临床进度不达预期，商业化表现不达预期，竞争格局变动，对外合作不达预期。 主要财务指标 一、科伦博泰：布局三大领域，ADC全球领先 科伦博泰成立于2016年，拥有ADC（抗体偶联药物，antibody-drug conjugate）、大分子药物和小分子药物三大研发平台。ADC平台OptiDC建立在公司对生物靶点和疾病的深入了解、经过测试和验证的ADC设计开发专业知识以及ADC核心元件库的基础上，在抗体、连接子和毒素设计方面进行优化，以实现安全性和效力间的平衡。大分子平台专注于单抗及双抗，拥有从抗体发现及优化到生物加工及规模化制造的端到端抗体开发能力，已有六款产品进入临床阶段。小分子平台由整合的药物化学及计算机辅助药物设计技术（CADD）推动，已有四款分子进入临床，公司同时也在探索最新技术如PROTAC。 图表1科伦博泰发展历程 公司的研发管线覆盖肿瘤和自身免疫疾病等其他适应症，建立了拥有33款产品的研发管线，其中14款处于临床阶段，已有5款产品处于关键临床或NDA阶段。 图表2科伦博泰在研管线 2022年，科伦博泰与默沙东达成三项许可及授权协议，将两款临床阶段ADC药物及七款临床前ADC药物授予默沙东。总预付款2.4亿美元，总交易金额高达118亿美元。 图表3科伦博泰与默沙东三项合作概况 在产品管线合作之外，默沙东参与了科伦博泰B轮融资，以1亿美元认购1344万股，持股比例6.95%，成为科伦博泰第二大股东。 二、绑定K药，科伦博泰IO+ADC国际化空间巨大 （一）IO+ADC开启肿瘤免疫新时代，科伦博泰联合默沙东双强引领 从2014年Keytruda和Opdivo两款PD-1单抗获批以来，肿瘤免疫疗法（IO）成为肿瘤领域的基石，已获批用于20多种癌症治疗，全球年销售额超过400亿美元。但IO单抗仅在少数瘤种（如cHL、黑色素瘤）中应答较高，多数实体瘤中PD-1/L1单抗ORR在10-30%之间，能够从PD-1/L1单抗获益的患者始终是少部分。因此，提高IO单抗的应答率、延长应答时间，意味着更大的临床和商业价值。 经历5-10年、穷举式的联合用药临床试验探索，IO联合化疗在一批适应症中取得积极疗效，成为最有效和广泛的选择，其他联用疗法疗效则相对有限。近年来，随着ADC技术的成熟，ADC作为一类“高效、靶向化疗”，正在显示出与IO联用的潜力。包括Nectin-4 ADC、TROP2 ADC、CLDN18.2 ADC、EGFR/HER3 ADC、HER-2 ADC、B7H3 ADC、TF ADC等产品有望在一系列实体瘤中和PD-1/L1单抗联合用药，实现疗效的进一步提升，带来更大的临床和商业价值。 图表4 IO+ADC开启肿瘤免疫新时代 我们认为，从现在的临床数据来看，IO+ADC有望成为未来5-10年肿瘤免疫的主线。现有的IO疗法中，近一半方案可能从IO+化疗升级为IO+ADC，相关适应症市场有望实现100-200%扩容。随着中国ADC进入世界第一梯队，未来中国公司有望在IO+ADC浪潮中占据重要地位，实现国际化价值。 科伦博泰作为IO+ADC领军者，在ADC管线上布局全面，进度领先。通过与默沙东达成深度合作，联合全球销量最高、适应症布局最广的PD-1单抗Keytruda探索ADC新的临床应用场景，科伦博泰ADC管线国际化潜力巨大。 （二）SKB264：TROP2 ADC适应症广泛，联合K药探索一线 TROP2（trophoblast cell-surface antigen 2，滋养层细胞表面抗原2）是一种跨膜糖蛋白，在多种类型的实体瘤中过表达，包括肺癌、乳腺癌、尿路上皮癌等。多款TROP2 ADC在一批肿瘤后线治疗中展现出了积极疗效。首款上市的TROP2 ADC药物戈沙妥珠单抗（IMMU-132，商品名Trodelvy）由吉利德研发，获批用于治疗尿路上皮癌、三阴性乳腺癌和HR+乳腺癌，2022年销售额6.8亿美元，仍处于高速增长阶段。 图表5 TROP2在不同癌种中的表达水平 图表6 Trodelvy销售额（亿美元） 科伦博泰自主研发的SKB264有望成为中国首款国产TROP2 ADC，目前正在开展用于TNBC三线治疗的注册III期研究。 SKB264采用中等载荷高毒性DAR设计，选用的毒素KL610023是一种新型贝洛替康衍生的拓扑异构酶I(TOPO1)抑制剂，细胞毒性中等，以高DAR与靶向TROP2的赛妥珠单抗偶联。毒素和抗体通过一种全新碳酸盐连接子偶联，在酸性肿瘤微环境中能够选择性地向肿瘤组织释放细胞毒性载荷，从而促进肿瘤细胞对有效载荷的内化以及后续的细胞内肿瘤杀伤，并具备旁杀效应。 SKB264中使用的有效载荷和连接子的结构都有助于提高ADC的稳定性，从而保持ADC的生物活性，临床前试验中抑制肿瘤生长的效果优于Trodelvy。 图表7 SKB264分子设计 图表8 SKB264与Trodelvy临床前对比数据 SKB264已启动两项注册研究，适应症分别为三线以上晚期TNBC和TKI无效的EGFRm NSCLC。此外公司还启动了SKB264和A167、K药或奥希替尼等联用疗法在一线TNBC或NSCLC中的临床II期研究，有望将SKB264推进至一线用药。 图表9 SKB264正在开展的临床研究 1、三阴性乳腺癌：单药注册临床已启动，一线联用PD-L1数据优异 SKB264凭借全球I/II期试验优异的临床数据，于2022年7月获得国家药监局突破性疗法认定。公司于2022年8月开始招募患者进行一项针对晚期TNBC患者的关键性III期试验，SKB264因此成为首个进入关键性试验阶段的国产TROP2 ADC。预计将在2023年下半年完成该关键性试验的患者入组并于2023年年底前向国家药监局提交NDA。 科伦博泰在SABCS 2022年会上公布了晚期TNBC数据。截至2022年10月10日，共有59名患者入组（4mg/kg Q2W 23名，5mg/kg Q2W 36名），88%的患者之前接受过≥3种治疗转移性疾病的方法。随访的中位数为12.8个月。在55名（4mg/kg的21名， 5m g/kg的34名）至少有一次基线后肿瘤评估的患者中，ORR为43.6%，DCR为80%。mDoR为11.5个月，6个月的DoR率为77.5%。中位PFS为5.7个月。12个月OS率为66.4%。在29例高TROP2表达的患者中，确认的ORR（cORR）为55.2%。 图表10 SKB264治疗TNBC瀑布图 图表11 SKB264治疗TNBC泳道图 图表12 TROP2 ADC后线治疗TNBC数据 通过与PD-1/L1抗体联合用药，TROP2 ADC有望扩展至TNBC一线用药。KEYNOTE-355临床试验结果显示，在未经治局部复发不可手术或转移性TNBC（PD-L1 CPS≥10）患者中，K药联合化疗对照化疗的ORR分别为53%和41%，mPFS分别为9.7个月和5.6个月，mOS分别为23个月和16.1个月。 第一三共Dato-DXd的积极数据展现了TROP2 ADC一线治疗TNBC的巨大潜力。临床Ib/II期研究BEGONIA中评估了度伐利尤单抗联合TROP2 ADC Dato-DXd用于a/mTNBC一线治疗的疗效和安全性。截至2022年7月22日，两个部分共有61例患者接受了Dato-DXd+D联合疗法，其中45例仍在接受治疗，中位随访时间为7.2个月。未发生DLT，3/4级AE发生率为41%。在53例可评估患者中，ORR为73.6%，包括4例（7.5%）CR，中位PFS未成熟。 科伦博泰正在开展在未接受系统性治疗的晚期或转移性TNBC患者中评估SKB264单药疗法或联合A167的安全性、耐受性及初步抗肿瘤活性的临床II期研究。截至2022年12月6日，共入组8名患者，其中7名可评估的患者接受了SKB264联合A167治疗，ORR为85.7%，DCR 100%。联合疗法耐受性良好，3名患者(37.5%)经历了3级或以上的TRAE，未发生药物相关的SAE。 非头对头对比结果显示，TROP2 ADC联合PD-L1单抗取得了初步优异的ORR结果，一旦生存期数据成熟达到优效，未来有望成为新的TNBC一线标准疗法。 图表13 SKB264+A167一线治疗TNBC初步数据 图表14一线TNBC疗法ORR（非头对头对比） 2、HR+/HER2-乳腺癌：单药后线初步数据积极 SKB264的全球I/II期试验包括晚期HR+/HER2–BC患者及晚期NSCLC患者（包括EGFR突变型NSCLC及EGFR野生型NSCLC）的剂量扩展研究。在中国，公司已完成针对晚期HR+/HER2-BC的SKB264全球I/II期试验的患者入组，并预期于2023年下半年进入III期。