CAR~T细胞治疗行业：血液瘤突破早线治疗，期待实体瘤突破和商业化腾飞

2022年9月28日 招银国际环球市场|睿智投资|行业研究 CAR-T细胞治疗行业 血液瘤突破早线治疗，期待实体瘤突破和商业化腾飞 2022年以来，CAR-T行业已经在血液瘤前线治疗、实体瘤治疗、同种异体治疗等多维度迎来突破，国产CAR-T产品也成功出海：1)传奇生物的Cilta-cel凭借接近100%的ORR和优异的长期有效性数据，成为首款成功出海的血液瘤CAR-T；2)Gilead和BMS的CD19CAR-T先后获批2LLBCL适应症，潜在患者人群显著扩大；3)科济药业的潜在全球First-in-class的Claudin18.2CAR-T进入确证性II期临床，接受CT041治疗的患者出现CR；4)Caribou和Precision的通用型CAR-T疗法均展现了超高的ORR，长期药效值得期待。随着研发、生产和支付体系的完善及出海的推进，国内CAR-T企业有望迎来加速发展期。 血液瘤前线治疗顺利推进，潜在患者显著扩大。自2017年两款CD19CAR-T获批用于治疗3L+r/rLBCL以来，目前全球已有两款CD19CAR-T产品将治疗适应症前移至2LLBCL。已获批的两款BCMACAR-T也已经在积极 布局多发性骨髓瘤前线适应症的临床试验。我们预计CAR-T将在早线血液瘤患者中更好的彰显“治愈”潜力。 CAR-T安全性持续改善，门诊治疗值得期待。CAR-T的主要不良反应为 CRS和ICANS，随着CAR-T产品设计逐步精进，近期上市或临床阶段的CAR-T产品的安全性上已经实现大幅改善。以BCMACAR-T产品为例，CT103A和CT053的三级以上CRS和ICANS发生率均为0%。科济药业已经在CT053的美国注册II期研究LUMMICAR-2中纳入out-patient治疗，如果成功，将能大幅降低总治疗成本。 实体瘤CAR-T多靶点在研，已经显示疗效信号。过往CAR-T被认为难以突 破实体瘤肿瘤微环境。近期，随着科济药业CT041（CLDN18.2CAR-T）的早期临床显示“合适的TAA选择+升级清淋方案”有机会实现良好的疗效。目前全球已经有多个针对实体瘤CAR-T的产品进入临床阶段，靶点涵盖CLDN18.2、MSLN、GPC3、B7-H3等。 生产难题逐步攻克，支付手段创新迭代。CAR-T产品制备复杂，生产成本 高昂。国内已上市两款CAR-T产品的终端价格在120万元以上。为了降低成本，国内CAR-T企业正在积极进行原料自产或国产化替代的尝试，其中科济药业已经实现了慢病毒的自主生产。支付方面，国内两款CAR-T产品上市以来，商保/惠民保等医疗保险的覆盖逐渐完善。 考虑到实体瘤患者群体显著大于血液瘤，且缺乏有效的后线治疗手段，建议关注临床进度领先且产品具备疗效优势的科济药业(2171HK)。建议关注在血液瘤领域具备先发优势和成功出海经验的传奇生物(LEGNUS)。 中国医药行业 武煜,CFA (852)39000842 jillwu@cmbi.com.hk CAR-T行业重点公司估值表 公司代码市值一致预期净利润(百万元)一致预期PS(X) (百万美元)FY22EFY23EFY22EFY23E 科济药业 2171HK 1,029 -779 -873 388 106 传奇生物 LEGNO 6,293 -2,227 -1,838 36 26 药明巨诺 2126HK 198 -854 -769 7 2 资料来源：公司、彭博及招银国际环球市场预测 敬请参阅尾页之免责声明1 目录 细胞与基因治疗优势显著，其中CAR-T疗法发力最早3 技术篇：模拟TCR作用机制，CAR协助T细胞完成抗原识别5 克服MHC限制，CAR构造协助T细胞激活5 构造精巧机制明确，CAR-T已历经若干迭代6 从技术角度看产品，元件选择或影响产品力8 市场篇：CAR-T用于血液瘤疗效优异10 中美血液瘤预后差异大，创新疗法可改善生存时长10 后线市场稳步增长，CAR-T疗法向前线迈进10 靶点选择决定市场规模12 血液瘤篇：CAR-T治疗优势明显，适应症持续拓展16 CD19CAR-T后线治疗r/rLBCL疗效优势显著，长期随访现治愈潜力16 Yescarta首个获批LBCL前线治疗，Kymriah面临生产环节挑战19 CD19CAR-T对于NHL/B-ALL广泛有效，进一步拓展适应症版图22 成立合资公司进行技术落地，国内已有两款CD19CAR-T获批上市24 BCMACAR-T角逐后线多发性骨髓瘤治疗市场25 实体瘤篇：寻找理想靶抗原，CAR-T积极探索实体瘤适应症32 道阻且难，CAR-T用于实体瘤治疗需要克服若干难题32 高潜力实体瘤靶点浮出水面33 CLDN18.2靶点极具潜力，有望率先突破胃癌适应症34 力争攻破肝癌适应症，GPC3靶点研发火热36 MSLN靶点具有广谱性，对多种癌症有效39 技术前瞻篇：有望解决核心难题，异体CAR-T百花齐放41 自体CAR-T疗效虽佳，但仍有较大改进空间41 “通用型”CAR-T需要克服免疫排斥，基因编辑是UCAR-T的关键技术41 多家公司积极布局通用型CAR-T，临床进展尚在早期42 生产篇：制造工艺复杂，生产成本逐步下降48 生产流程标准化程度低，低产量导致高成本48 短期成本下降困难，后续放量将改善局面50 支付篇：支付体系多元化，CAR-T可及性逐步改善52 探索多层级支付方式，提升CAR-T可及性52 总结篇：CAR-T应用前景光明，国内企业进军全球市场57 细胞与基因治疗优势显著，其中CAR-T疗法发力最早 细胞与基因治疗(CGT)包括细胞治疗和基因治疗，为包括肿瘤在内的难治性疾病提供了新的选择。不同于传统小分子药物和抗体药物需要长期给药，细胞治疗通过体外改造，直接生产“living-drug”，单次静脉注射即可实现长期稳定的治疗效果，治疗优势显著。CAR-T疗法是当前CGT在恶性肿瘤领域的主要应用，目前已经在血液瘤的治疗中取得较大成效。 2017年，随着FDA批准了首批两款靶向CD19的CAR-T疗法，Kymriah和Yescarta，全球CAR-T市场开始快速发展。截至目前，全球共有七款CAR-T细胞治疗药物获批上市，其中FDA批准六款，NMPA批准两款，国内上市的奕凯达与海外上市的Yescarta为同一款产品。根据弗若斯特沙利文的数据，2016年至2020年，全球CGT市场从0.5亿美元增长到21亿美元，年复合增长率为153%；预计未来CGT市场规模仍保持快速增长，于2025年达到305亿美元，年复合增长率保持71%。 图1:全球CGT(包含CAR-T)的市场规模 资料来源:弗若斯特沙利文分析《中国细胞与基因治疗产业发展白皮书》，招银国际证券 相比欧美发达国家，中国CGT市场虽然起步较晚，但研发热度高涨。截至2022年3月10日，在clinicaltrials注册的868项CAR-T相关临床试验中，460项于中国开展，相比之下，美国仅有286项CAR-T相关临床。虽然国内大多数临床试验尚处于早期探索阶段，但进入后期确证性临床的项目数量也呈现逐年增长趋势。未来随着国产CAR-T项目逐渐推进至商业化，预测未来五年中国以CAR-T为主的CGT市场将进入爆发期。 图2:全球CAR-T临床试验数量地区分布 资料来源:BarrosLRCetal.Cancers(Basel)2022，招银国际证券 注：数据截至2022年3月10日 2021年，国内已经有两款CAR-T产品实现商业化，分别为复星凯特的奕凯达和药明巨诺的倍诺达。2022年初，南京传奇生物自主研发的BCMACAR-T产品Carvykti成功出海，成为全球同类最佳(Best-in-class)的BCMACAR-T。 除技术较为成熟的自体血液瘤CAR-T产品外，国内一些企业也在持续布局实体瘤和通用型CAR-T技术，其中科济药业的靶向Claudin18.2的CAR-T产品CT041已经进入确证性II期临床，靶向GPC3的产品CT011已经进入I期临床；亘喜生物的通用型CAR-T平台TruUCAR上也已经诞生两款候选UCAR-T产品，分别为靶向CD7的GC027和同时靶向CD7/CD19的GC502，前者已经完成中国IIT研究。 图3:国内企业部分CAR-T产品布局 产品 自体血液瘤CAR-T 异体血液瘤CAR-T 靶点/公司 CD19 BCMA 其他 异体CAR-T 复星凯特 阿基仑赛,已上市FKC889,PhII 药明巨诺 瑞基奥仑赛,已上市Nex-G,临床前 JWCAR129,PhI 传奇生物 Cilta-cel,已上市 LCAR-AIO,IIT(CD19×CD20×CD22) 同种异体BCMACAR-T,临床前(BCMA) 科济药业 CT032,PhI CT053,PhII CT0590,IIT(BCMA) 亘喜生物 GC019F,PhI GC012F,IIT(BCMA×CD19) GC007g,PhI(CD19,供者来源)GC027,IIT(CD7)GC502,IIT(CD7×CD19) 驯鹿医疗 CT103A,PhII(与信达合作) CT120,PhI/II(CD19×CD22)CT125,IIT(CD5) 博生吉安科 PA3-17,PhI(CD7) 原启生物 OriCAR-017,IIT(GPRC5D) 北桓生物 CTA101,IND(CD19×CD22)CTD401,IIT(CD7) 产品 自体实体瘤CAR-T 靶点/公司 CLDN18.2 GPC3 AFP其他 药明巨诺 JWATM204,IITJWATM214,临床前 JWATM203,临床前JWATM213,临床前 传奇生物 LB1908,PhI LB2101,临床前 LB2102,临床前(DLL3) 科济药业 CT041,PhIICT048,IIT CT011,PhICT0180,IITCT0181,IIT KJ-C2112,临床前(EGFR/EGFRvIII)KJ-C2113,临床前(MSLN) 信达生物 IBI345,IIT 博生吉安科 TAA06,PhI(B7-H3) 斯丹赛生物 GCC19CART,PhI(GCC) 原启生物 Ori-C101,IND 北桓生物 CTB001,IIT(通用型) 易慕峰 IMC002,IIT IMC001,IIT(EpCAM) 资料来源:公司官网,招银国际证券 注：部分非上市公司产品开发进度以官网披露为准，可能与实际进度存在一定延迟 技术篇：模拟TCR作用机制，CAR协助T细胞完成抗原识别 克服MHC限制，CAR构造协助T细胞激活 抗肿瘤免疫主要由T细胞完成，正常T细胞活化需要两种信号同时激活，第一信号是T细胞表面的T细胞受体(TCR)识别到肿瘤表面主要组织相容性复合体(MHC)提呈的抗原肽片段，第二信号是T细胞表面的共刺激分子(CD28)与提呈细胞(APC)表面的B7分子(CD80为B7-1，CD86为B7-2)相结合。CD8+T细胞通过识别MHC-I呈递的细胞内源肽段，发挥抗肿瘤免疫作用。然而肿瘤细胞通过调低MHC-I的表达，减少抗原呈递，致使CD8+T细胞无法被活化，从而逃避免疫系统的监测。在胰腺癌细胞中，也可观察到自噬相关受体蛋白NBR1通过自噬依赖的通路促进MHC-I运送至溶酶体，从而减少细胞表面MHC-I的表达。 图4:T细胞活化的两种信号通路图5:胰腺癌细胞表面MHC-1表达减少 资料来源：Immunotherapyofautoimmunedisease，招银国际证券资料来源：YamamotoK,etal.Nature2020，招银国际证券 为了克服TCR的MHC限制，嵌合抗原受体(CAR)应运而生，意图通过模拟TCR的作用机制，帮助T细胞完成肿瘤抗原的识别。正常T细胞中TCR依靠α、β链识别由MHC提呈的抗原肽，进而激活T细胞，而基因改造后的T细胞表面表达直接靶向肿瘤抗原的CARs，T细胞得以在MHC下调表达后识别并清除癌细胞，达