生物技术研发：一个充满机遇的领域：在创新爆炸式增长中获得投资回报

生物技术研发： 一个充满机遇的领域 在创新爆炸式增长中获得投资回报 目录 新药数量及多样性不断增加，影响企业运营绩效、 药物开发战略和投资策略2 新获批药物数量在十年中翻倍4 新疗法使赛道更加拥挤7 适应症的多样化10 在不断发展的研发环境中进行药物开发12 驱动当前研发环境下的投资回报率13 展望未来15 参考文献16 新药数量及多样性不断增加，影响着企业运营绩效、药物开发战略和投资策略 当前药物开发呈现两种截然相反的趋势。一方面，新药获批速度是历史的两倍1，开辟了干预疾病的新途径；另一方面，生物技术的估值在2021年期间显著下降2，使许多处于临床前和临床阶段公司在吸引资金推进其项目的能力受到质疑。与此同时，成熟制药公司正在对技术和合作联盟进行大规模投资，以简化药物早期发现和临床试验进程，并获得开发新疗法（例如基因和细胞疗法）所需的技能3。 机会 疾病改善疗法药物协同联用精准医疗 药物研发方面的长期增长 挑战 市场分化 复杂/不断变化的市场定位 仅通过随机对照试验获得的证据投资回报率的维持与增加 数据来源：科睿唯安分析 作为DrugstoWatch™系列的一部分，本报告综述了当前药物研发竞争格局，并分享了不同疗法和靶点的新药数量，以及药物品种多样性的不断扩展对临床和销售业绩、药物开发战略和投资决策所带来的影响。 科睿唯安提供的数据和专业知识 科睿唯安™(Clarivate™)最值得关注的药物预测（DrugstoWatch）系列预测并讨论了有 望改变医疗健康市场和患者生活的重磅炸弹药物和新兴创新疗法和技术，由数百名熟 悉市场的分析师运用来自科睿唯安的多个数据库，并整合多方信息完成此系列报告。 本报告深入探讨了当前研发竞争格局，处于开发中新药数量和种类不断增加，对医药 市场带来的影响。 Cortellis竞争情报™：为您提供：药物研发管线、交易、专利、全球会议和公司信息以 及制药行业的最新动态和新闻稿等综合情报。 客户优化长期的疾病治疗布局策略。 疾病概况与预测：为您提供180多种适应症的全面市场情报和切实可行的见解，以帮助 志物、靶点和适应症）。 Cortellis临床试验情报™：详细了解临床研究中心和试验方案的综合来源（包括生物标 据情报平台可帮助团队加速临床前开发并减少后期失败的可能性。 Cortellis药物早期研发情报™：通过整合多渠道来源的生物、化学和药理学数据，该数 CMR国际药物研究中心：作为科睿唯安的全资子公司，是药物研发基准的领先供应商。 WebofScience™：全球最大的且独立于出版机构的引文索引和科研信息平台，通过组 织整理全球科研信息来帮助学术界、企业、出版机构和政府加速科研步伐。 撰稿人 KennethBeers，科睿唯安咨询团队合伙人 MikeWard，科睿唯安全球思想领袖负责人、生命科学与医疗保健负责人 外显子跳跃非FDC siRNA 新获批药物数量在十年中翻倍 2021年，药物开发商又迎来了辉煌的一年，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了50个新分子实体(NME)，是十年前的两倍4。这批NME在疗法和靶点方面均呈现出显着的多样性。 图1.FDA批准的NME，1970~2021 数据来源：美国食品药品监督管理局 mAb 多肽 FDC ADC 显影剂 小分子 IL-13PCSK9 FcRnIgGZFRCMVCNPINFa BCR-Abl C5a 蛋白 ASBTCRGPMMAEHER2 hGHKORHIF-2A rhGAAINF1IBAT 抗寄生虫剂 ROCK-2 激素 EGFR/cMetC3CD19 烷基化 抗真菌药 MRASPGAPP 避孕药 PD-1 AAPFGFRKRASPSMA sNRIGLUCS1P1VEGFDAT/NAT cPMPDMDCDK4/6ANGPTL3PI3KdHGF CNIHIV sGC 双特异性 图2.2021年FDA批准的NME（按疗法和靶点列出） 数据来源：美国食品药品监督管理局 NME数量和多样性的增加反映出创新不断涌现，包括： •分病的子新生途物径学的革命增加了酶和抗体做为标靶及治疗手段，并开辟了治疗单基因罕见 •组学和生物信息学的爆发进展及合理化药物设计的进步，促进靶向疗法增长 •s翻iR译NA、mRNA、AAV基因传递和CRISPR编辑等新技术可以更广泛地控制基因转录和 通过投资数据集成、人工智能(AI)、机器学习以及研发流程，并将其生成的高质量数据整合到与人类相关的临床前模型中，这些创新疗法得以实现。从过去十年的论文和临床试验快速增长可以明显看出这些领域的研发强度。 细胞和基因治疗 发表的论文 CRISPR 发表的论文 药物研发用AI/ML 发表的论文 中/后期试验（POC及之后） 试验 中/后期试验（POC及之后） 患者 试验 中/后期试验（POC及之后） 患者 试验 患者 图3.2011~2020年发表的论文数量及实际开展的临床试验数量（自概念验证开始） 数据来源：科睿唯安Cortellis临床试验情报及WebofScience™ 尽管面临诸多挑战，但新药投资依然强劲 尽管新的研发模式带来了巨大的临床、监管和商业挑战，但投资依然流向这里。诺华在2019 年推出ZOLGENSMA基因治疗用于治疗脊髓性肌萎缩症时，就面临着几个问题：这种疗法的安全性和耐用性是否良好？210万美元的价格点是否会成为一个障碍？ 迄今为止，ZOLGENSMA在美国和欧洲，针对未满两岁儿童所批准的适应症，商业销售额均呈现出强劲的增长势头。随着目前针对治疗大龄2型患者的鞘内制剂的监管审批路径变得更加清晰，销售还可能会继续增长。 图4.诺华ZOLGENSMAAAV9SMN1GTx治疗脊髓性肌萎缩症 针对不到2岁儿童（1型）静脉给药已获得FDA和EMA批准 针对两岁以上（2型）的鞘内给药正在开发中 全球销售额，百万美元 2019~2020年实际销售额 分析师预测(2021+) 数据来源：科睿唯安Cortellis竞争情报数据库&疾病概况和预测报告 新疗法使赛道更加拥挤 在ZOLGENSMA获批前，大量投资就已经进入基因治疗领域，其中许多资金投入到治疗现有疗法所无法满足需求的神经系统疾病当中。截至2021年12月，153种神经系统基因疗法处于临床前或临床开发阶段，其中临床试验最为集中的是治疗杜氏肌营养不良症(DMD)。 开发中的疗法数量 图5.按神经系统适应症和分期列出的开发中的基因治疗 153种活性药物 按分期划分的疗法 III期3 II期2 I/II期 I期4 临床前 临床前 I期 I/II期 II期 III期 杜氏肌营养不良症 阿尔茨海默病 帕金森病 亨廷顿病症 癫痫 弗里德赖希(Friedreich) 共济失调 巴顿病 泰-萨克斯病 DM1 MLD SMA SCl 戈谢病 Angelman综合征 卡纳万病 GAN GM1 克拉伯病 XLMTN 其他 数据来源：科睿唯安Cortellis临床试验情报 虽然肢带型肌营养不良症(LGMD)等疾病由多个亚型组成，具有不同基因靶点，但许多疾病领域，如DMD，有多种基因疗法针对同一靶点（如DMD的肌营养不良蛋白）。 其他新疗法的情况也是如此，例如反义RNA疗法。同样的，该类疗法中拥有已上市疗法或处于管线中的疗法数量最多的疾病仍旧是DMD。 按研发阶段 批准1 上市4 按适应症 申报阶段2 III期 II期 临床前 119种在研药物 胰腺癌 I期 DMD 癌症 图6.按分期和适应症列出的反义RNA疗法 心血管 脂肪代谢 帕金森病 晚期实体瘤 COVID-19 mBC 阿尔茨海默病 自身免疫 头颈 亨廷顿病 高血脂症 高脂蛋白血症 高甘油三酯血症 IFD 数据来源：科睿唯安Cortellis竞争情报 在实际开展的基因治疗和反义RNA药物中，DMD也处于领先地位。这表明当视野扩大到包括所有其他靶点时，会发现该疾病赛道由于存在太多疗法而造成了拥挤局面。超过100种DMD疗法处于活动状态，其中绝大部分是外显子跳跃、AAV、CRISPR或其他抗肌萎缩蛋白基因定向疗法。由于在美国只有约15,000例DMD患者，其中许多疗法仅针对少数足够年轻且能够活动的患者，因此临床试验的患者招募具有挑战性，特别是当其试验可能妨碍患者参与其他的基因治疗临床试验时。 图7.按分期和靶点作用列出的DMD疗法 已上市 III期 I期 II期 107种活性药物 临床前 按作用机理 DMD基因调节剂 糖皮质激素激动剂 按期别 数据来源：科睿唯安Cortellis竞争情报数据库 DMD基因刺激剂 CRISPR-Cas9 肌萎缩蛋白刺激剂 整联蛋白α7-β1激动剂 这种疗法赛道拥挤的局面出现在多种类别中。图8显示的是针对特定疾病的已上市、开发中的临床和临床前药物的数量，其中目前已获批药物的数量最多的疾病列于左侧。到目前为止，已获批的和正在开发的治疗方法数量最多的是实体瘤，鉴于受共同疾病机制启发的跨肿瘤开发项目的普遍性，其定义很宽泛。 在研药物数量 获批药物的预期增长 图8.按分期列出的特定疾病的研发格局 细菌性感糖染尿病 实体瘤 RA NHL 高哮血喘脂症 CLL 骨质疏松血症友病 多发性骨髓瘤 MS COPD 帕金森偏病头痛 精神分克裂罗症恩病 阿尔茨海默病 AML ALL 特胶应质性母皮细炎胞瘤 子宫内膜异位症 ACS 黄斑部水肿 CHF DMD 戈谢病 IPF 硬皮自病闭症 CAH 目前上市和批准药物的数量越多 肌萎缩蛋白调节剂 GDF-8a激动剂 上市临床II期 数据来源：Cortellis竞争情报 批准临床I期 注册申报临床前 临床III期增长率 图中实线表示的是通过技术及获批概率(probabilityoftechnicalandregulatorysuccess,pTRS)对其治疗类别的临床阶段资产进行贴现所获得的预期获批疗法数量的相对增长5。与I期相比，临床前资产折让了31.8%多6。按照该衡量标准计算的100%增长表明，在按pTRS贴现后，预计管线中的资产数量将是当前状态下已获批疗法数量的两倍。 图8中靠近右侧的疾病，例如自闭症谱系障碍、硬皮病和DMD，由于目前已获批疗法的不足而呈现出高预期的增长。按照这一标准，拥有多个获批疗法的大多数疾病都处于50-100%的 预期增长范围，但实体瘤是一个明显的例外，其大约170%的预期增长反映了目前正在开发的靶向疗法的多样性。 实体瘤疗药物开发和联合用药的可能性带来新挑战 实体瘤药物的开发强度（2,337种药物处于临床开发阶段，另有1,789种药物处于临床前开发阶段）显示出另一个挑战—基于协同原理，同时采用2~3种靶向疗法，治疗方案组合会增加。如今，我们发现一些新兴的药物类别，例如SHP2抑制剂，完全是基于协同效应而开发出来的。SHP2在MEK-ERK通路中作用于RAS的上游，因此当该通路的其他点位出现耐药性抑制时，SHP2可能恢复其效力。SHP2抑制还补充了PD-1抑制在T细胞激活中的作用，目前与检查点抑制剂联合用药的研究正在另外进行。SHP2抑制剂不会是单一疗法。 从历史上看，靶向肿瘤疗法的定价为每年100,000~150,000美元，表明2~3种药物的联合用药治疗方案的价格点在200,000~450,000美元范围内。虽然通常这些治疗方案的机制原理是合理的，未满足的需求也很明确，但可能的联合用药（以及患者亚群）的绝对数量使其通过随机对照试验(RCT)进行的单个研究会存在问题。 随着经济压力的增加，当要求支付方偿付靶向治疗费用时，他们如何能接受新的组合治疗方案？我们如何才能仅仅通过RCT来满足他们的证据要求？ 适应症的多样化 虽然我们关注特定适应症的药物数量和种类的不断增加，但相同的分子生物学见解驱动靶点扩展，也为特定药物创造了更加多样化的机会。比如HDAC6抑制—除了可能对癌症有益的组蛋白效应外，该通路还具有非组蛋白效应，例如其在限制微管蛋白乙酰化中所起的作用。这一过程会降低神经元转运，并