自身免疫性血细胞减少和骨髓衰竭患者对 mRNA SARS-CoV-2 疫苗的血清转化

科学报告|(2022) 12:7743| https://doi.org/10.1038/s41598-022-11857-71 打开血清转化为 mRNA用于自身免疫性血细胞减少和骨髓衰竭患者的 SARS-CoV-2 疫苗布鲁诺·法蒂佐1,2, Marta Bortolotti1,2, Juri Alessandro Giannotta1, Dario Consonni3, Silvia Cantoni4 & Wilma Barcellini1缺乏有关 SARS-CoV-2 疫苗对非肿瘤性血液病患者疗效的数据。这些包括自身免疫性血细胞减少症（自身免疫性溶血性贫血 AIHA、免疫性血小板减少症 ITP 和自身免疫性中性粒细胞减少症）和骨髓衰竭综合征（再生障碍性贫血、低风险骨髓增生异常综合征和阵发性夜间血红蛋白尿）。在感染 COVID-19 和接种疫苗后，这些情况可能会复发/重新激活。此外，它们主要与可能阻碍对疫苗反应的免疫抑制药物一起处理。在这项研究中，我们前瞻性地评估了自身免疫性血细胞减少或骨髓衰竭综合征患者接种 mRNA SARS-CoV-2 疫苗后 2 ± 1 个月后的血清转化率。最后一剂疫苗。总体而言，149 名患者接受了检测，135 名（91%）患者发生血清转化。在 Evans 综合征（ITP 和 AIHA 的相关性）和温暖的 AIHA 患者（p = 0.001）、基线血清 IgG 水平较低的患者（p = 0.008）和接受积极治疗的患者中观察到最高比例的无反应者类固醇（p = 0.03）也具有较低的抗尖峰滴度。后者与年龄呈负相关，与淋巴细胞计数呈正相关。此外，与之前接受治疗的患者相比，在接种疫苗后 12 个月内接受利妥昔单抗治疗的患者表现出更高的无应答率 (p = 0.03)。相反，单独使用环孢素、补体抑制剂和骨髓刺激剂对血清转化没有不利影响。这些数据表明在该人群中保持高度警惕并坚持预防/保护措施，因为一部分病例可能没有反应或表现出低抗尖峰滴度。人们越来越意识到 SARS-CoV-2 疫苗对血液肿瘤患者的疗效降低。后者在 COVID-19 感染后和 mRNA 疫苗后均显示出较低的血清转化率1.大多数报告涉及惰性非霍奇金淋巴瘤 (NHL)4，以及接受 B 细胞耗竭疗法的患者，而有关非肿瘤血液学状况的数据缺乏6.后者包括患有自身免疫性血细胞减少症（即自身免疫性溶血性贫血 AIHA、免疫性血小板减少症 ITP 和自身免疫性中性粒细胞减少症 AIN）和骨髓衰竭综合征（包括再生障碍性贫血 (AA)、低风险骨髓增生异常综合征 (LR-MDS) 和阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）。这些情况很少见且临床异质性强，在感染 COVID-19 及其疫苗后，已经描述了一些疾病恶化的报告7.更重要的是，这些疾病主要使用免疫抑制药物治疗，包括类固醇、抗 CD20 单克隆抗体利妥昔单抗、细胞毒性免疫抑制剂如环孢素 A、抗胸腺细胞球蛋白（AA 中）和可能阻碍对疫苗。在这项研究中，我们前瞻性地评估了在意大利米兰的一个中心接受疫苗接种的自身免疫性血细胞减少或骨髓衰竭综合征患者 mRNA SARS-CoV-2 疫苗后的血清转化率。我们专注于降低血清转化率的临床和实验室风险因素，这些因素可用于优化该患者群体的疫苗接种时间。1 血液科， Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico，通过 Francesco Sforza 35, 20100 Milan, Italy。 2 意大利米兰大学肿瘤学和肿瘤血液学系。 3流行病学部门，Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico，米兰，意大利。 4Dipartimento di Ematologia e Oncologia，Niguarda 癌症中心，ASST Ospedale Niguarda，米兰，意大利。电子邮件：bruno.fattizzo@unimi.it 科学报告|(2022) 12:7743 |https://doi.org/10.1038/s41598-022-11857-72方法我们前瞻性地评估了自 2021 年 3 月至 2021 年 10 月在意大利米兰的两个血液中心接受 SARS-CoV-2 mRNA 疫苗接种的自身免疫性血细胞减少症和骨髓衰竭综合征患者。纳入标准是根据当前指南诊断的 AIHA、ITP、埃文斯综合征（ES、AIHA 和 ITP 的关联和/或 AIN）、AA、LR-MDS 或 PNH12以及在过去 3 个月内接种过 SARS-CoV-2 mRNA 疫苗。该研究是根据赫尔辛基宣言进行的，患者知情同意。仅招募了≥18 岁的患者。该研究方案由意大利罗马的 le Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani 国家研究所伦理委员会批准，代码为 HECOVID。在第二剂疫苗接种后的 2 ± 1 个月或如果受试者经历过 COVID-19 感染，则在第一剂疫苗接种后 2 ± 1 个月对患者进行采样和抗尖峰和抗核衣壳 IgG 滴度测试。血清转换数据与临床和实验室变量相匹配，以评估无应答的预测因子。对于统计分析，我们分别使用 Wilcoxon 秩和和卡方检验来比较分类变量和定量变量。我们使用 Agresti-Coull 公式计算了血清转换比例和 95% 置信区间 (CI)。使用 Stata 17 (StataCorp. 2021) 进行统计分析。伦理批准并同意参与。本研究获得伦理批准和参与同意。同意出版物。所有作者都批准了目前的提交。结果我们招募了 149 名患者（男性/女性比率 1.12，中位年龄 73 岁，范围 17-93），诊断如下：21 名暖型 AIHA (wAIHA)，16 名冷型 AIHA (cAIHA)，25 名 ITP，11 名 ES，11 名 AA 、19 PNH 和 46 LR-MDS。总体而言，108 名患者正在接受积极治疗，31 名正在接受类固醇治疗，19 名环孢素 A，20 名补体抑制剂（包括 3 名 cAIHA 受试者使用 C1s 抑制剂 sutimlimab 和 17 名 PNH 中的 C5 抑制剂），10 名环孢素联合类固醇和 28 名骨骨髓刺激剂，包括血小板生成素受体激动剂 (TPO-RA) 艾曲波帕（在 ITP 中）和重组促红细胞生成素（在 LR-MDS 中）。 其余患者停止治疗：21 例自身免疫性血细胞减少症处于缓解期，20 例 LR-MDS 处于临床随访期。 患者接受了 BNT162b2 (Pfizer-BioNTech, 45%) 或 mRNA-1273 (Moderna, 55%) 疫苗，135 (91%) 的 IgG 抗 Spike 滴度 > 0。8 U/mL（我们实验室的截止值）。 如表 1 和图 1 所示。 如图 1 所示，在 ES 和 wAIHA 患者中观察到的无反应者比例最高（分别为 36% 和 29%），而其他疾病的无反应者比例 < 15%（p = 0.001)。 无反应者表现出较低水平的基线血清 IgG (p = 0.008)，而中性粒细胞和淋巴细胞计数没有影响。 治疗状态有显着影响（p = 0.03），单独使用类固醇积极治疗的患者血清转化率较低（77%）。 类固醇对血清转化的不利影响与剂量没有明显关系，因为我们观察到接受 > 或 < 20 mg/天泼尼松的患者无反应率相同（分别为 25% 和 20%）。在接受与类固醇相关的环孢菌素的患者中观察到类似的较低频率的血清转化（80%），而环孢菌素单药和补体抑制剂没有效果。 在疫苗接种期间没有患者接受利妥昔单抗，但有 38 名患者接受了该药物，从利妥昔单抗到疫苗接种的中位时间为 24 (1-156) 个月。 与利妥昔单抗初治病例相比，接受利妥昔单抗治疗的患者无反应发生率更高，分别为 20% 和 9%（p = 0.04) 血清转化者从利妥昔单抗到接种疫苗的时间更长 (p = 0.06)。 分类后，接种后 12 个月内接受利妥昔单抗治疗的患者显示出更高的无反应率（38% 对 7%，p = 0。03) 与之前处理的那些相比 (图. 1）。 最后，BM 刺激剂对血清转化没有影响。关于抗 Spike IgG 滴度（中位数 283, 1-40,000 U/mL），在有反应的患者中发现了很大的异质性。特别是，观察到与年龄呈负相关（r = - 0.28，p = 0.009），与淋巴细胞计数呈正相关（r = 0.47，p = 0.0003）（图2）。此外，IgG 滴度在疾病类型和治疗中的分布不同（图 3）：AIHA、ES 和 AA 患者的 IgG 抗尖峰滴度低于整个队列的中位数（93、1.1-12,500 U/mL 对 356、 1–40,000 U/mL, p = 0.04)，单独使用类固醇或与 CyA 联合使用的患者抗 Spike IgG 滴度显着降低（类固醇的中位数为 73、1.1–12,500 U/mL，113、3–12,500 U/mL环孢素加类固醇）与其他药物相比（356, 3–40,000 U/mL, p = 0.007），与类固醇剂量无关。正如预期的那样，既往 COVID19 感染与高频率的抗 Spike 血清转化（100% 的病例）和较高的中值抗 Spike 滴度（6346 U/mL，76-40,000 对 283 U/mL，1.1-9836 , p < 0.001)。在所有这些情况下，抗核衣壳滴度均为阳性。讨论在这里，我们首次显示，患有自身免疫性血细胞减少症和骨髓衰竭综合征的 SARS-CoV-2 双疫苗患者显示出血清转换频率（> 90%），几乎与一般健康人群相当16.这与最近针对自身免疫性风湿病患者的报告一致，这些患者在接种 2 剂抗 SARS-CoV-2 疫苗后血清转化率超过 80%17.从定量的角度来看，血清转化是由疾病类型预测的，在自身抗体介导的疾病（即 ES 和 wAIHA）受试者中反应率较低，而在骨髓衰竭综合征（即 AA、PNH 和 LR-MDS）受试者中反应率最高其中，自身免疫被认为更多是细胞介导的。这种趋势也反映在血清转化与疫苗前较高的多克隆 IgG 水平的有利关联上。后者是体液系统适应性的良好替代物，因此是可能在临床实践中有用的血清转换的良好预测指标。另一方面，治疗也有 科学报告|(2022) 12:7743 |https://doi.org/10.1038/s41598-022-11857-73所有患者 N = 149血清转化 N = 135未血清转化 N = 14年龄，岁数73 (17–93)73 (17–93)75 (50–86)男性/女性79/7073/626/8疾病暖 AIHA，N (%)2115 (71)6 (29)*冷 AIHA，N (%)1614 (88)2 (12)ITP, N (%)2524 (96)1 (4)埃文斯综合征，N (%)117 (64)4 (36)*氨基酸、氮 (%)1111 (100)0 (0)PNH, N (%)1919 (100)0 (0)LR-MDS, N (%)4645 (98)1 (2)实验室值中性粒细胞 ×109/L3.1 (0.07–16)3.07 (0.07–16)3.6 (0.2–14)淋巴细胞 ×109/L1.53 (0.37–5.8)1.5 (0.37–5.8)1.3 (0.51–5.2)总 IgG，mg/dL951 (207–2128)998 (207–2128)659 (256–1011)**治疗未处理，N (%)4138 (93)3 (7)类固醇，N (%)3124 (77)7 (23)***剂量，毫克/天7.5 (3–62.5)7.5 (2.5–37.5)10 (5–62.5)环孢菌素，N (%)1919 (100)0 (0)补体抑制剂，N (%)2020 (100)0 (0)联合免疫抑制