2022ASCO数据系列点评之二：持续发掘PD-(L)1宝藏，抓住细分领域实现独特临床价值

斯鲁利单抗：创造一线OS新纪录，将重塑小细胞肺癌免疫治疗格局。复宏汉霖的斯鲁利单抗对比安慰剂，分别联合标准化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌 （ES-SCLC）的国际多中心III期研究的中期数据在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上由主要研究者吉林省肿瘤医院程颖教授进行了口头报告。截至2021年10月22日，斯鲁利单抗联合组中位OS较化疗组已显著延长了4.5个月[15.4个月vs10.9个月]，创造了ES-SCLC一线治疗OS新纪录，显著降低死亡风险37%；24个月OS率超过化疗组的5倍（43.1%对7.9%）。与其他同类的免疫一线治疗相比，斯鲁利单抗给患者带来了更为优秀的总生存期获益。 LAG3+PD1进一步改善1线转移性非小细胞肺癌的治疗。Enriqueta Felip教授汇报了II期临床TACTI-002的数据更新：Eftilagimod Alpha+帕博利珠单抗一线治疗转移性NSCLC患者（PD-L1未选择人群），ORR为38.6%，与帕博利珠单抗单药数据相比，LAG-3联合方案有希望带来可观的临床获益。 雷莫西尤单抗+PD-1克服免疫治疗耐药。Cedars-Sinai医学中心的Karen L. Reckamp教授介绍了雷莫西尤单抗+帕博利珠单抗对比标准治疗用于免疫检查点抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的II期临床研究数据，雷莫西尤单抗+帕博利珠单抗组vs对照组的总生存期（OS）为14.5个月vs. 11.6个月，并且安全性数据可控。未来在一线免疫治疗耐药的NSCLC患者有望通过雷莫西尤单抗的联合治疗获得进一步的生存获益。 dMMR直肠癌新辅助治疗，PD-1实现完全缓解率100%。GSK报告了其PD-1单抗dostarlimab治疗存在dMMR缺陷的II/III期直肠腺癌患者的II期临床研究数据，12例完成治疗并接受至少6个月随访的患者，全部达到临床完全缓解。 dMMR局部晚期直肠癌对PD1单药治疗高度敏感，未来这类患者将有望通过PD-1的治疗实现大幅临床获益。 投资建议：当前国内PD-1/L1类抗体药产品竞争激烈，在先行者已经建立临床和销售优势的领域进行跟随适应症布局的难度越来越大。但与此同时由于 PD-1/L1广谱抗肿瘤的特性，仍有很多细分的利基市场尚未得到充分开发，比如部分应答不理想的癌种、通过联合用药提升疗效、免疫治疗耐药等问题，如果抓住临床空白能够实现独特的临床价值，将在未来的商业竞争中站稳脚跟得到良好的发展空间。推荐复宏汉霖（H）、恒瑞医药、君实生物（A+H）、信达生物（H）。 风险分析：临床试验失败的风险；审评审批进度低于预期的风险；竞争格局恶化的风险。 1、斯鲁利单抗：创造一线OS新纪录，将重塑小细胞肺癌免疫治疗格局 2022年6月5日，复宏汉霖的斯鲁利单抗对比安慰剂，分别联合标准化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的国际多中心III期ASTRUM-005研究 （NCT04063163）中期数据在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上由主要研究者吉林省肿瘤医院程颖教授进行了口头报告。斯鲁利单抗联合化疗带来了显著总生存（OS）获益，成为全球首个在ES-SCLC一线治疗获得阳性结果的PD-1单抗，引起了广泛关注。 小细胞肺癌约占肺癌的15%，恶性程度高、侵袭性强、进展快、预后差，目前5年OS率不到7%，患者基数庞大，疾病负担沉重，其中约2/3的患者是ES-SCLC。 过去该疾病的1线治疗标准是依托泊苷+铂类（EP/EC）化疗方案，既往有两种PD-L1抑制剂获批联合EP/EC用于1线治疗，但是OS延长幅度仅有2个月左右，ES-SCLC患者仍然亟需更加有效的抗肿瘤治疗方案。 2021年12月发布的，由独立数据监察委员会（IDMC）开展的斯鲁利单抗ASTRUM-005研究的第一次预设中期分析显示，斯鲁利单抗联合化疗对比化疗显示出明显的OS改善，达到预设的优效性标准，且安全性良好，未发现新的安全性信号。 本次中期分析数据截至2021年10月22日，中位随访12.3个月。主要终点结果中，斯鲁利单抗联合组与化疗组OS曲线早期持续分离，且前者优势幅度随时间推移明显增加，中位OS较化疗组已显著延长了4.5个月[15.4个月（95%CI：13.3~NE）vs10.9个月（95%CI：10.0~14.3）]，突破了既往PD-L1抑制剂的获益幅度，并创造了ES-SCLC一线治疗OS新纪录，显著降低死亡风险37%[风险比（HR）=0.63，95%CI：0.49~0.82，P＜0.001]；12个月OS率分别为60.7%和47.8%，24个月OS率超过化疗组的5倍（43.1%vs7.9%），即斯鲁利单抗联合组将近一半的患者OS已超过2年。且从OS曲线可以看到，斯鲁利单抗联合组自18个月起曲线就基本平稳，反映出免疫治疗特有的“拖尾效应”，意味着这部分患者有望获得更长生存。所有亚组均从斯鲁利单抗联合化疗中获得显著OS获益，包括PD-L1阳性和阴性亚组。亚裔人群分析也显示了一致获益。 图1：斯鲁利单抗在1线ES-SCLC患者中显示优秀的总生存期获益 次要终点中，根据独立影像评估委员会（IRRC）评估（RECIST 1.1标准）结果，两组的PFS曲线也从早期（第2个月时）即持续分离，斯鲁利单抗联合组6个月和12个月PFS率分别达化疗组的2.5倍和4倍（48.1%vs19.7%， 23.8%vs6.0%），显示出稳健、持久的肿瘤控制效果，降低疾病进展或死亡风险达52%（中位PFS：5.7个月vs4.3个月，HR=0.48，95%CI：0.38~0.59）。 图2：斯鲁利单抗在1线ES-SCLC患者中显示优秀的无进展生存期获益 安全性方面未观察到新的安全性信号。与安慰剂相比，斯鲁利单抗并未显著增加治疗相关不良事件（TRAEs）总体发生率（69.9%vs56.1%）、≥3级TRAEs发生率（33.2%vs27.6%）、致治疗中止TRAEs发生率（4.9%vs4.1%）和致死性TRAEs发生率（0.8%vs0.5%）。斯鲁利单抗联合组最常见的免疫相关不良事件（irAEs）为甲状腺功能减退（11.6%）、甲状腺功能亢进（9.0%）、皮疹（3.1%），其irAEs和输注相关反应（IRRs）的类型、发生率与其他已上市的PD-1和PD-L1单抗相似。 该试验数据充分证明了斯鲁利单抗为ES-SCLC患者带来了长期生存改善，并且安全性可控，对于临床治疗和公司的发展均具有里程碑式的重要意义。与其他同类的免疫一线治疗相比，斯鲁利单抗给患者带来了最为优秀的总生存期获益，为临床治疗提供了全新的选择。 图3：斯鲁利单抗在免疫一线治疗ES-SCLC的研究中总生存期（月）最长 4月23日，《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南（2022版）》发布，鉴于斯鲁利单抗已经上市并获批用于经标准治疗失败的、不可切除或转移性MSI-H实体瘤，具有一定的可及性，结合ASTRUM-005研究的优异结果，指南中新增斯鲁利单抗联合EC方案作为ES-SCLC一线治疗推荐（III级推荐、1A类证据），为中国ES-SCLC一线治疗提供了更多的选择。 2、LAG3+PD1进一步改善1线转移性非小细胞肺癌的治疗 Enriqueta Felip教授汇报了II期临床研究——TACTI-002的数据更新：可溶性LAG-3蛋白Eftilagimod Alpha+帕博利珠单抗一线治疗转移性NSCLC患者（PD-L1未选择人群）。 该试验是一项II期、多中心、开放标签试验，此次披露数据结果的患者为既往未接受过治疗的转移性NSCLC患者，使用eftilagimod alpha联合帕博利珠单抗进行1线治疗。 安全性方面，可能与免疫治疗相关的常见不良反应（任何级别）包括：免疫相关的甲状腺功能减退（8.8%）、肺炎（3.5%）、甲亢（5.3%）、腹泻（15.8%）等。整体安全性可控。 有效性方面，ORR（主要终点）为38.6%。根据PD-L1表达水平进行分析 （iRECIST），PD-L1阴性、PD-L1（1%~49%）、PD-L1（≥50%）患者的ORR分别为28.1%、41.7%、52.6%。PD-L1（≥1%）的ORR为45.5%。所有PD-L1水平亚组中，DCR在68.8~78.9%。鳞癌者ORR为35.0%，非鳞癌者为38.9%。 有2名患者达到CR，19.4%的患者肿瘤体积缩小≥50%。 图4：按中心PD-L1表达状态划分亚组的肿瘤缓解率 PFS中期分析显示，ITT人群的PFS为6.9个月（不考虑患者PD-L1水平），PD-L1≥1%患者的PFS为8.4个月，PD-L1≥50%患者的PFS为11.8个月。 图5：TACTI-002的无进展生存期中期数据分析 与帕博利珠单抗单药治疗的临床试验KEYNOTE-042取得的数据相比，LAG-3联合帕博利珠单抗的治疗方案有希望提升患者的缓解率和生存期，带来可观的临床获益，将是下一代免疫治疗值得探索的重点方向。 图6：KEYNOTE-042的无进展生存期（月） 图7：KEYNOTE-042的客观缓解率 随着LAG3在海外的临床试验陆续验证其临床价值，国内相关企业的研发也逐渐升温，如信达生物、恒瑞医药等多个企业正在开发LAG3抗体药物，随着国内企业的临床开发逐步推进，国内的免疫治疗水平也将得到持续提升，肿瘤免疫布局全面的龙头企业将获得更加广阔的长远发展空间。 表1：国内LAG3抗体药临床研发进展（截至2022.6.8） 3、雷莫西尤单抗+PD-1克服免疫治疗耐药 Cedars-Sinai医学中心的Karen L. Reckamp教授介绍了雷莫西尤单抗+帕博利珠单抗对比标准治疗（SOC）治疗既往接受过免疫治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的II期随机临床研究（Lung-MAPnon-matched sub-study S1800A）数据。 尽管当前晚期NSCLC的1先治疗已经广泛使用PD-1/L1抑制剂并提升了患者的生存率，但是这些患者仍然会有耐药的可能性。如何克服免疫检查点抑制剂耐药将是未来重大的未满足临床需求。 从药理作用上来讲，雷莫西尤单抗靶向VEGFR2可以减少抑制性免疫细胞的浸润，同时增加成熟树突状细胞，联合PD-1抑制剂的治疗有望通过减少肿瘤新生血管形成和促进炎性细胞因子的增殖来克服耐药。 S1800A是一项针对不适合进行生物标志物匹配子研究患者的随机II期试验，患者对免疫检查点抑制剂产生获得性耐药，共入组130名患者，1:1随机分配至SOC组（研究者选择的多西他赛+雷莫西尤单抗；多西他赛、培美曲塞、吉西他滨）和P+R组（雷莫西尤单抗+帕博利珠单抗）。 有效性数据显示，P+R组vs对照组的总生存期（OS）为14.5个月vs. 11.6个月（HR=0.69；SLR P值为0.05）。两组的PFS和ORR无显著差异。 图8：雷莫西尤单抗联合帕博利珠单抗显著改善耐药患者的总生存期 安全性方面，≥3级TRAE：P+R组为42%；SOC组为60%。9例（31%）P+R组发生3-5级免疫相关的不良反应（irAE）。 整体来看，雷莫西尤单抗联合帕博利珠单抗的治疗显著改善了既往接受过化疗和免疫治疗的晚期NSCLC患者的总生存期，并且安全性数据可控。未来在一线免疫治疗耐药的NSCLC患者有望通过雷莫西尤单抗的联合治疗获得进一步的生存获益。 表2：雷莫西尤单抗国内临床研发进展（截至2022.6.8） 4、dMMR直肠癌新辅助治疗，PD-1实现完全缓解率100% DNA错配修复缺陷（dMMR）是导致直肠癌的主要原因之一，而当前这一疾病的标准治疗方案仍然是新辅助化疗和手术后切除直肠，PD-1/L1免疫抑制剂在这一领域的研究还相对空白。 本次ASCO上GSK报告了其PD-1单抗dostarlimab治疗存在dMMR缺陷的II/III期直肠腺癌患者的II期临床研究数据。 该试验中用dostarlimab单药给药，每3周1次，持续