第二部分：推进数字健康技术（DHTs）在神经系统临床试验中的应用：患者导向数字端点的开发与验证指南

第二部分：推进用于中枢神经系统临床试验的数字健康技术 以患者为中心的数字终点的开发与验证实用指南 比尔·辛普森，博士，数字健康实践合伙人，以患者为中心的解决方案萨拉马·阿贾鲁伊，博士，数字健康与综合指标创新全球负责人，以患者为中心的解决方案亚历山德拉·斯约斯特罗姆-布亚奇，博士，统计与心理测量副总监，以患者为中心的解决方案斯特拉·卡兰祖利斯，博士，ABPP-CN，管理合伙人，全球中枢神经系统实践负责人，以患者为中心的解决方案 目录 11356中枢神经系统研究中DHTs的整体评估与未来应用引言当前在临床试验中使用DHT面临哪些挑战？在CNS临床开发中实施DHT：最佳实践参考文献 引言 在我们的白皮书系列第一部分中，我们概述了数字健康技术（DHT）工具及其产生的数字指标如何日趋成熟并不断发展，以填补中枢神经系统（CNS）临床试验中的测量空白。其中一些技术已得到深入研究，并建立了成熟的学术和临床试验应用案例。另一些技术则尚处早期阶段，其最佳应用案例仍在定义中。我们重点介绍了DHT在CNS临床试验中的两项突出应用——一是通过DHT衍生的终点来增强测量，二是利用DHT进行人群分层。在第二部分，我们将讨论与DHT相关的当前挑战以及在临床开发计划中实施DHT的实际考量。为认识到DHT的潜力，必须仔细考虑其在CNS临床试验测量策略中的定位。 新型数字措施会显著增加所需的时间和资源，特别是如果分布式哈希表（DHTs）未能尽早整合到整体测量策略中。整体COA策略与基于传感器的数据收集所固有的独特概念和方法挑战之间的相互作用，在事前难以识别。特别是，数据聚合过程以及数字措施的措施互操作性程度，与传统基于COA的端点的差异非常显著。 当前在临床试验中使用DHT面临哪些挑战？ 对于DHTs和数字指标应在CNS临床开发项目的终端层级中扮演何种角色，存在多种观点。一些人主张从历史上使用的COAs转向提供更高精度的数字指标，因此也可能对变化更敏感。另一些人则更为保守，质疑在已复杂的试验中添加DHT设备所带来的投资回报和运营影响。这种怀疑指出了数字指标目前面临的最大挑战：在终端层级中获得验证和提升需要大量工作。 问卷式COA终点是将单个条目聚合为子量表和/或总分，而数字测量则具有额外的聚合步骤，增加了原始收集数据与终点之间的节点数量（或距离）（图1）。除了聚合路径外，还需要考虑，每个节点都代表一个需要支持性证据的决策或假设。相对于问卷式COA条目，节点数量的增加导致验证复杂度更高，并且需要更多证据来支持新的数字终点。 相对于已建立并国际化的成本核算方法（COAs），数字措施在验证方面面临严峻挑战。许多人承认当前成本核算方法的局限性以及新型数字措施的潜力，然而，在验证方面存在重要的细微差别。 相同的指标（例如步数）在多个设备上应保持一致。尽管正在努力制定设备无关的标准、指标和算法，但截至目前尚未达成共识。2 缺乏标准化阻碍了由一个设备采集的数字指标在另一个设备上的便捷使用。例如，如果一个地区无法获得某个设备，就需要进行额外的验证和等效性检查，以支持在临床试验中使用各种数字健康追踪设备（DHT设备）。此外，远程监测中使用DHT设备产生的数据量等互操作性挑战，也带来了非同寻常的运营和数据管理难题。 另一个核心区别在于使用DHTs进行评估与使用eCOA测量之间的互操作性（见图2）。具体来说，一旦基于问卷的COA得到验证，它就可以根据既定标准进行展示和管理，而不管使用哪种特定的电子数据收集平台。相比之下，由于单个DHT通常使用专有的传感器和算法来导出特定的数字指标，未经测试我们不能假设 图1：原始输入数据与终点之间的聚合步骤数量突显了数字型COA终点与问卷型COA终点所需节点数量（距离）更多。每个节点代表终点开发过程中的一个决策点，并需要收集支持性证据。 图2：由于专有硬件和算法，数字COA端点在不同设备之间存在差异，而基于问卷的端点则可借助标准化，在不同的eCOA平台上实现一致实施。 例如，活动持续时间可以通过患者报告结果（PRO）日记报告，或通过可穿戴传感器测量。与PRO（对进行身体活动时间的回忆估计）相比，传感器数据（来自运动的加速度计读数）更接近真实行为，这表明活动持续时间数字指标与相关概念之间存在高度一致性。此外，多项由学术界和产业界资助关于活动记录仪的研究均指出，它是一种具有患者意义（或：对病人有意义的）的身体活动测量方法。3,4 在CNS临床开发中实施DHT：最佳实践 最佳实践 #1：理解意向书中DHT的价值 在考虑某项由DHT衍生出的指标是否适用于特定的中枢神经系统适应症时，考虑两个维度是有帮助的： 测量需求：从以患者为中心的视角设计测量策略，需要从疾病的概念模型出发，并将结果指标（COA）映射到相关的关注概念（COI）。针对特定疾病，现有数字测量指标与具体症状和/或患者相关的关注概念之间的一致性程度如何？存在差距可能反映了结果指标与疾病当前概念模型之间的一致性不佳、现有结果指标的心理学缺陷（如评分者间信度低或地板/天花板效应），或施测频率的可行性限制。数字测量指标在弥补这些差距方面是否具有优势？ 数字化成熟度与支持证据 措施：迄今为止，在特定使用情境下，针对一项数字指标，无论是学术领域还是临床试验背景下，已经产生了多少支持性证据？ 以测量需求与现有数字指标的成熟度作为对立轴，我们可以绘制个体中枢神经系统（CNS）指标，为每个分组产生具有不同DHT价值主张的四象限。详细信息总结在下方的图3和表1中。 活动。1这共同支持在临床开发计划中，与其他结果评估工具（COAs）一起，尽早对DHTs进行评估。这种积极主动的方法有诸多益处。虽然不同的DHT供应商有初步的验证数据，但DHT的使用尚未普及到足以在特定使用情境下仅通过文献进行适用性评估的程度。目前，始终需要开展额外的验证工作，而尽早介入则允许临床团队在计划的研究中收集证据，从而最大限度地减少对额外独立观察性队列的需求。 最佳实践 #2：将数字指标视为另一种类型的控制措施，并与其他指标一同尽早考虑其应用。 历史上，DHT并未成为临床项目测量策略讨论的一部分。在兴趣和采用度上升期间，DHT通常由数字或创新团队负责，这些团队负责评估现状并向资产团队推荐工具。实践中，这导致了大量DHT试点项目，而这些项目并非一定旨在补充现有的测量策略。此阶段后续的教训主要是操作性可行性评估，对单个工具的测量价值得出的结论有限。随着DHT领域日趋成熟，以及药物研发根据患者中心药物研发的监管指南进行调整，管理DHT的团队已基本重新分配至以患者为中心的结果研究（PCOR）或健康经济学结果研究（HEOR）。 此外，早期实施可确保DHT的价值能在多个环节得以实现，例如用于早期信号检测和内部决策，从而识别需要进一步调查的额外COI，甚至可能考虑将DHT作为高级别终点。最后，对于后期研究阶段而言，这或许最为重要，早期实施DHTs允许对技术进行适当的运营评估，包括依从率、数据质量评估以及与其他COA的数据流整合。这些运营特性对于认识DHT本身的价值至关重要。如果患者和站点无法管理该技术以产生高度数据保真度，那么该数字指标的敏感性则毫无意义。 鉴于先前关于在药物研发中使用DHT5,6以及远程数据采集的指导7，这一战略转变是受欢迎的。虽然DHT与其他COA之间存在细微差别，但该指导从根本上将DHT定位为另一种类型的COA，要求其遵循相同的验证流程和证据生成要求。 参考文献 1.Daskalopoulou C, Rubio B, Sjöström-Bujacz A, Skaltsa K. 日志与密集收集的数字数据. 载于: Skaltsa K, Reaney M, 编. 基于患者报告结果工具和数字技术的患者中心性终点的定义与分析. IQVIA; 2025:77-98 2.Mobilise-D联盟。Mobilise-D：将数字移动性评估与临床结果相连接，以获得监管和临床认可。Mobilise-D网站。访问日期：2026年4月3日 https://mobilise-d.eu/ 3.Kirk C, Küderle A, Micó-Amigo ME, 等. 基于Mobilise-D研究估算可穿戴设备在不同条件下的现实步行速度. Sci Rep 2024;14:1754 https://doi.org/10.1038/s41598-024-51766-5 4.Buekers J, Chernova J, Koch S, 等. 对行动能力受损人群现实行走情况的数字化评估：需要多少小时和天数？. 国际行为营养与物理活动杂志 2025;22:148 https://doi.org/10.1186/s12966-025-01851-3 5.美国食品药品监督管理局。药物和生物制品研发中使用数字健康技术的框架。FDA；2023年3月。访问于2026年4月3日 https://www.fda.gov/media/166396/download 6.欧洲药品管理局。问答：基于数字技术的方法的资格认定以支持药品批准。EMA；2020年。访问于2026年5月26日。[https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/questions-and-answers-qualification-digital-technology-based-methodologies-support-approval-medicinal-products_en.pdf](https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/questions-and-answers-qualification-digital-technology-based-methodologies-support-approval-medicinal-products_en.pdf) 7.美国食品药品监督管理局。临床试验中远程数据采集的数字健康技术：行业、调查员和其他利益相关者的指南。美国食品药品监督管理局；2023年12月。访问于2026年4月3日 https://www.fda.gov/media/155022/download